Placebo y Nocebos Parte II

Placebos en la década de 1960.

Foto de Elaine and Arthur Shapiro. Wikimedia Commons.

Mecanismos del efecto placebo.

La acción del placebo está mediada por las expectativas y el aprendizaje en el dolor, la enfermedad de Parkinson y la depresión. Está además mediada por reflejos condicionados en sus efectos sobre el sistema inmune y endocrino.

Otros de sus efectos no tienen un mecanismo claramente definido en la actualidad.

Las expectativas y el aprendizaje.

Recibir un tratamiento hace surgir en nosotros la expectativa, la esperanza, de que el dolor, o las náuseas, o el prurito, u otro padecimiento, cesen o mejoren.

Las drogas activas producen sus efectos, sin lugar a dudas, independientemente de las expectativas. Aunque como veremos, la expectativa puede aumentar o disminuir tales efectos.

En el caso del placebo, la medida de nuestra creencia, o fe en lo que se nos dice, así como la confianza que nos inspira quien lo dice, pueden lograr la mejoría.

Las expectativas se crean de diversas formas. La más importante es la opinión del médico. Confiando en el médico confiamos en el tratamiento.

En los estudios randomizados los voluntarios son sometidos a muchos exámenes, se les presta atención y se les comenta que la droga en estudio puede ser altamente beneficiosa.

Lo cual genera en el conjunto expectativas positivas, tanto en los que reciben la droga verdadera, como en los que reciben el placebo.

(Esto se ha relacionado con el efecto Hawthorne. El efecto Hawthorne es una forma de reacción psicológica por la que los sujetos de un experimento, muestran una modificación en algún aspecto de su conducta, como consecuencia del hecho de saber que están siendo estudiados. Saber que uno es estudiado, tiene un efecto motivador.)

La expectativa es un mecanismo consciente en la mayoría de las veces, aunque recientemente se ha documentado respuestas no conscientes a los placebos. (Jensen et al., 2012). (2)

Creando alergias.

En 1962, dos investigadores japoneses publicaron un estudio realizado en voluntarios, que eran alérgicos al contacto con las hojas del Toxicodendron succedaneum, árbol de la cera, o de la laca.

Esta especie se caracteriza por producir severas reacciones en la piel. Es una dermatitis por contacto, causada por una sustancia llamada urushiol, que posee la planta.

Los investigadores tocaron a los voluntarios en un brazo con las hojas de una planta inocua, diciéndoles que los tocaban con la planta tóxica. Luego aplicaron hojas de la planta tóxica en el otro brazo diciendo que eran hojas inocuas.

Los 13 brazos tocados con la planta inocua desarrollaron en minutos la reacción alérgica. Solo dos de los brazos tocados con la planta tóxica presentaron esa reacción.

En este estudio las hojas inocuas, indujeron una dramática reacción cutánea, más intensa que la producida por las del árbol de la cera.

De acuerdo a esta publicación pareciera que el solo pensamiento de entrar en contacto con el alérgeno es capaz de generar la reacción alérgica. (Ikemi Y., Nakagawa S., 1962) (3). Citado por (Brown WA., 2013) (4)

El poder de las expectativas es dramático y al mismo tiempo nos deja perplejos.

Toxicodendron succedaneum, comúnmente llamado árbol de cera o árbol de cera japonesa, es una especie de planta nativa de Asia.

Créeme.

En estudios con voluntarios, se demuestra que lo que se le dice al individuo, influye en su respuesta al placebo.

En uno de estos experimentos, se produce una sensación de dolor en la mano, con una leve descarga eléctrica. Colocando luego una crema sobre la piel, placebo, de la cual se dice que es analgésica. La nueva descarga no produce sensación de dolor, aunque la crema sea inerte.

Este mismo producto, en otro experimento, se informa como una sustancia que incrementa el dolor, con el resultado esperado, el voluntario asevera sentir más dolor. (Benedetti F., 2014) (5) (Benedetti F, Carlino E, Pollo A., 2011) (6)

Un estudio fue realizado en 2011, con el potente analgésico opioide remifentanilo, en un modelo experimental con voluntarios sometidos a un estímulo doloroso.

Las expectativas positivas, inducidas verbalmente por el investigador, “va a recibir un gran alivio del dolor”, duplicaron el efecto analgésico del remifentanilo.

A la inversa, generando expectativas negativas, “ahora el dolor va a aumentar”, se eliminó el efecto analgésico.

En palabras de los autores: Utilizamos resonancia magnética funcional para registrar la actividad cerebral y así corroborar los efectos de las expectativas sobre la eficacia analgésica de la droga y dilucidar el mecanismo neural involucrado. La expectativa positiva con respecto al tratamiento aumentó sustancialmente, duplicó, el beneficio analgésico del remifentanilo. En contraste, la expectativa negativa abolió el efecto analgésico.

Estos efectos subjetivos, fueron evidenciados por los cambios de la actividad cerebral, en las regiones que codifican la intensidad del dolor. El efecto de la expectativa positiva, se asocia con mayor actividad en el sistema modulador del dolor y la negativa, con actividad aumentada en el hipocampo.

“Sobre la base de esta evidencia subjetiva y objetiva, sostenemos que las expectativas de las personas, sobre el efecto de una droga afectan de manera crítica su eficacia y que los mecanismos cerebrales asociados difieren en función de las expectativas.” (Bingel U, Wanigasekera V, et al., 2011) (7)

Si te lo digo es mejor.

Se han realizado experiencias con la administración anunciada,de un medicamento analgésico y su administración oculta. En el primer caso se informa el momento de la inyección. La enfermera llega junto a la cama del enfermo, y le comunica que va administrar el analgésico.

En el segundo caso, el paciente ha sido informado de que se le administrarán analgésicos, sin precisar el horario. El analgésico es administrado en secreto, a través de un goteo. La administración oculta resulta menos eficaz para calmar el dolor.

Esto se ha observado con morfina, buprenorfina, tramadol, ketorolac y metamizol, tanto en voluntarios sanos, que se prestan a experimentar dolor inducido, como en los posoperatorios.

El tratamiento oculto hace desaparecer la expectativa, el contexto psicosocial.

Se observa una reducción del efecto analgésico en el procedimiento oculto, de modo tal que para aliviar el dolor se requiere un 50% más de analgésicos. Parece mentira pero es verdad. (Benedetti F., 2014) (5) (Finniss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F., 2010) (8)

Probemos con acupuntura.

Estudios compararon la acupuntura, realizada según la técnica clásica, desarrollada en China, con una falsa acupuntura, donde las agujas se colocan al azar, acupuntura placebo.

Pacientes que padecían migrañas, cefaleas tensionales, dolores de columna y osteoartritis de rodilla. En todos los casos la acupuntura verdadera y la falsa obtuvieron resultados, con mejoras notables y duraderas, superiores al tratamiento convencional.

La expectativa de mejoría, sería la que opera en esta situación. El estar convencido de recibir un beneficio lo produce. (Linde, K. et al., 2010). (9)

El aprendizaje.

El aprendizaje, desde la creación de un reflejo condicionado, al aprendizaje social, es un factor importante en el efecto de los placebos.

La experiencia previa de que un tratamiento nos produjo alivio, puede inducir una fuerte respuesta al placebo. (Benedetti F., 2014) (5) (Colloca L, Benedetti F., 2006) (10)

Si un supuesto analgésico placebo, es administrado por primera vez alivia, pero no mucho. Si después de haber administrado un analgésico verdadero durante 2 o 3 veces, la vez siguiente es un placebo, el efecto es pleno, idéntico al del analgésico verdadero. (Colloca L. Benedetti F., 2006). (10).

Este resultado persiste por varios días e indica que el efecto placebo incluye un fenómeno de aprendizaje.

Recordemos lo señalado en el primer post, la aspirina placebo, rotulada con la marca de una aspirina conocida, alivia la cefalea. (Branthwaite A, Cooper P., 1981) (11).

Lo mismo con el ibuprofeno (Faasse K, Martin LR et al., 2016) (12), y en migrañas. (Kam-Hansen S, Jakubowski M et al., 2014) (13)

Asociamos la forma, el color y la marca de un comprimido con el beneficio que nos produjo y eso es a menudo suficiente para obtener dicho beneficio. La repetida visión de un medicamento va creando una expectativa, asociándose forma, color y marca con respuesta.

Aspectos Neurobiológicos.

En el dolor.

Henry Beecher, el autor de “The powerful placebo”, refirió en cierta oportunidad, que al quedarse sin morfina en el frente, durante su servicio en la Segunda Guerra Mundial, inyectaba a veces solución fisiológica, diciéndole al soldado que era morfina. Y calmaba el dolor.

La neurobiología del efecto placebo nace en 1978, cuando Jon David Levine, demostró que la analgesia opioide por placebo, la solución fisiológica por morfina, como refiere Beecher, podía ser bloqueada con naloxona, un antagonista de los opioides. (Levine JD, Gordon NC, Fields HL., 1978) (14)

Se ha demostrado que el efecto placebo sobre el dolor, con opioides, puede revertir parcial o totalmente por efecto de la naloxona, La naloxona es un antagonista de los receptores opioides, usado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos.

Fabricamos sustancias parecidas a la morfina en nuestros cerebros, se los llama opioides endógenos o endorfinas.Las expectativas inducidas por placebos sobre el dolor, han demostrado ser capaces de activar los opioides endógenos, y los mecanismos que modulan la sensación de dolor, para disminuirlo.(Benedetti F, Amanzio M., 1997) (15) (Benedetti F, Arduino C, Amanzio M., 1999) (16)

Por efecto de las expectativas generadas ante el alivio que recibí con la morfina, recibo un placebo, convencido que va a calmar mi dolor. Entonces se produce liberación de opioides endógenos en mi cerebro. Al inyectar naloxona, no hay alivio, la descarga de opioides endógenos fue bloqueada.

Este fenómeno se ha observado con cualquier opioide que se utilice, después de varios días de recibir morfina o fentanilo o buprenorfina, se genera la misma respuesta, al ser sustituido por un placebo.

Este efecto tiene un correlato neuroanatómico. Estudiando con tomografía por emisión de positrones, la sustancia con efecto opioide remifentanilo y el placebo, actúan en las mismas regiones del cerebro. La corteza rostral cingulada anterior y el tallo cerebral, indicando que el placebo activa los opioides endógenos. (Petrovic P., Kalso E., 2002) (17) (Bingel U, Wanigasekera V, et al., 2011) (7)

La morfina y otros opioides producen depresión respiratoria, si esta depresión es muy acentuada puede producir la muerte. Siendo la causa más común de muerte por sobredosis, en los adictos.

Flores de la amapola o adormidera, “Papaver somniferum”, o amapola común, de la cual se obtienen la morfina y otros opioides. Wikimedia Commons. (Linda Kenney)

Curiosamente, los opioides endógenos activados por placebo, han demostrado causar depresión respiratoria.Después de utilizar buprenorfina en el posoperatorio, con una leve depresión respiratoria resultante, el placebo genera el mismo efecto, también revertido por naloxona.

Esto significa que el placebo, activando la producción de opioides endógenos, actúa sobre el centro respiratorio.

En esa misma circunstancia el placebo disminuye la frecuencia cardíaca y la activación adrenérgica, actuando sobre el sistema cardiovascular. (Benedetti et al., 1999). (18)

La colecistokinina. es otra sustancia producida en el organismo, que tiene funciones diversas. Es el mediador principal del efecto nocebo, como veremos en ese apartado. Inhibe el efecto de los analgésicos opioides. Una sustancia que contrarresta la acción de colecistokinina, el proglumide, potencia el efecto analgésico de los opioides. (Benedetti F, Amanzio M, Maggi G., 1995). (19) (Benedetti F, Amanzio M, Casadio C, et al., 1997) (20)

Cuando una droga analgésica como el ketorolac, se administró durante varios días y un día después, es sustituida por un placebo, su efecto analgésico no es inhibido por la naloxona, ya que el ketorolac no es un opioide.

Los principios activos de la marihuana se denominan cannabinoides. Nuestro cuerpo produce sustancias similares, se las llama endocannabinoides. El antagonista rimonabant de los receptores cannabinoides, inhiben el efecto placebo del ketorolac. (Benedetti F, Amanzio M, et al., 2011) (21)

Las expectativas son capaces de inducir la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. (Benedetti F, Colloca L et al., 2004) (22) La dopamina está involucrada en la respuesta al placebo, en el dolor y en la enfermedad de Parkinson.

En la analgesia por placebo, aumenta la cantidad de dopamina que se liga a los receptores D2/D3, y los opioides endógenos a los receptores mu en el nucleus accumbens. (Benedetti F, Carlino E, Pollo A.) (24)

En la depresión.

Hay evidencia experimental de que regiones del cerebro relacionadas con la serotonina estarían involucradas en la respuesta a placebo en la depresión. (Faria V, Appel L, Åhs F, et al., 2012) (23).

Los placebos son notablemente eficaces en depresión y en trastornos de ansiedad. Los investigadores encuentran muy difícil superar al placebo con nuevas drogas, en estos padecimientos.

En el Parkinson.

Se ha observado respuesta a placebo en la enfermedad de Parkinson, hecho que parece inexplicable, teniendo en cuenta que este es un padecimiento orgánico severo.

Los receptores dopaminérgicos se activan en el nucleus accumbens, y en el estriado dorsal, cuando se administra un placebo al enfermo de Parkinson. (De la Fuente-Fernández R, Stoessl AJ., 2002) (25)

En un ensayo doble ciego de pergolide como tratamiento del Parkinson, se observó una significativa mejoría, tanto en el grupo tratado con pergolide, como en el grupo placebo. (Diamond S.G.et al., 1985). Citado en (de la Fuente-Fernández R, Stoessl AJ., 2002) (25)

En el estudio de (Goetz, C.G. et al., 1985), con ropirinol, los pacientes del grupo placebo mejoraron un 50% en su función motora. Todos los aspectos de la enfermedad mejoraron, siendo la bradicinesia y la rigidez más susceptibles de mejoría que el temblor y el equilibrio. Citado igualmente en (25)

La liberación de dopamina en el cuerpo estriado cerebral, fuente de la mejoría, sería inducida por la expectativa que genera el placebo.

Imágenes.

Las técnicas de imágenes han sido fundamentales en la comprensión de la respuesta al placebo y se han realizado numerosos estudios para describir la acción de los mismos en la neuroanatomía. Son una prueba evidente de que los placebos modifican el cerebro. (Benedetti F, Carlino E, Pollo A., 2011)

Dos ejemplos.

En la analgesia por placebo con opioides.

Tanto estos como el placebo actúan en la corteza cingulada rostral anterior, en la orbito frontal, en la ínsula y en otras regiones.  (Petrovic P, Kalso E, 2002) (17) (Bingel U, Wanigasekera V. et al.2011) (7)

En el trastorno de ansiedad social.

Se estudió, con tomografía de emisión de positrones, una actividad ansiogénica, hablar en público.

Se compararon imágenes, antes y 8 semanas después, de un tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina, con efectos antidepresivos y ansiolíticos. Se usaron citalopram, paroxetina y un placebo. Ambos grupos, refirieron estar menos ansiosos en la segunda oportunidad.

Se observó, una atenuación de la actividad de la amígdala cerebral y de sus proyecciones a la corteza cerebral.

La amígdala cerebral ha sido denominada “el timbre de alarma del cerebro”. Si su actividad se atenúa estaría indicando que el individuo está menos ansioso. Placebo y drogas activas tuvieron el mismo efecto. No hubo diferencias. (Faria V, Appel L, Åhs F, et al., 2012). (23)

El otro mecanismo neurobiológico.

Reflejos condicionados.

Un mecanismo que explica varios aspectos del efecto placebo es el condicionamiento.

Iván Petrovich Pavlov, el fisiólogo ruso, es conocido principalmente por sus experimentos con perros, que dieron lugar a lo que hoy se conoce como condicionamiento clásico.

El condicionamiento clásico o pavloviano, es el tipo de aprendizaje asociativo más básico, en el que un organismo responde, a un estímulo ambiental, originariamente neutro, con una respuesta automática o refleja.

Ivan Pavlov.

Observando sus perros, Pavlov se sorprendió de que estos segregaran saliva al verlo. Supuso que esto ocurría porque los animales habían aprendido que, cuando Pavlov entraba, generalmente les traía comida.

A partir de esta observación, ideó un experimento. Hacía sonar una campanilla antes de entregar la comida.

Una vez que los canes asociaron el sonido de la campanilla con los alimentos, producían saliva al sonar la misma, aunque no estuviera presente el alimento. Demostró que la respuesta de los perros, la salivación, se había asociado al estímulo de la campanilla.

Obtuvo así la noción de que un estímulo neutro, el estímulo condicionador, ligado a diversas situaciones, podría lograr que el estímulo neutro produzca la situación asociada. Campanilla con salivación. En el caso de una droga, el efecto de la misma.

Apareado un estímulo condicionador, por ejemplo gustativo, visual, olfatorio o auditivo, se puede observar que, después de muchos ensayos, el estímulo condicionador puede producir el efecto de la droga o la situación.

Dado que el estímulo condicionador es neutral, puede ser considerado como un placebo.

No puedo ver rosas.

Una anécdota del siglo XIX, refiere la historia de una paciente alérgica a las rosas, que le desencadenaban episodios de rinitis, con estornudos repetidos. Su médico pudo observar que la rinitis se iniciaba en minutos, al mostrarle una rosa artificial, cuidadosamente elaborada para parecer verdadera, (Mackenzie J.N., 1886) (26). Había desarrollado un reflejo condicionado, solo ver la rosa iniciaba los estornudos.

Quimioterapia.

Las personas sometidas a quimioterapia del cáncer, a veces causante de intensas náuseas, las sufren ya en el viaje al hospital, donde recibirán el tratamiento. O al entrar en la habitación donde se les aplica.

En el asma.

Algunos pacientes asmáticos refieren que la sola vista del aerosol que utilizan cuando están con broncoespasmo, los alivia. Si descubren que se han olvidado el aerosol cuando salen de su casa, pueden sufrir una crisis asmática.

Es el nombre lo que me calma.

Si me ofrecen un placebo con el rótulo del analgésico que habitualmente tomo para mis cefaleas, me alivia como si fuera la droga habitual. Lo vimos con aspirina, ibuprofeno y con rizatriptan. He aprendido, he desarrollado un reflejo, convencimiento, expectativa.

El condicionamiento es una forma de aprendizaje.

Si un alimento nos produjo alguna vez un cuadro digestivo desagradable, es posible que nos neguemos a volver a probarlo.

Si en un lugar, una casa por ejemplo, sufrimos alguna situación penosa, tal vez evitemos pasar cerca de esa casa.

Todos tenemos, seguramente muchos reflejos condicionados, agradables y penosos, vinculados a nuestros hábitos y costumbres.

Respuestas del sistema inmune y endocrino, pueden ser sujetas a condicionamiento.

Inmunosupresión condicionada.

Las primeras publicaciones que refieren el condicionamiento de respuestas del sistema inmune, se remontan a las experiencias de Pavlov y sus discípulos, en la década de 1920. Después de muchos años estas experiencias fueron redescubiertas en la década de 1950. (Hadamitzky M, Lückemann L, Pacheco-López G, Schedlowski M., 2020) (27)

Los pioneros en este redescubrimiento, fueron Robert Ader y Nicholas Cohen. (Ader R, Cohen N., 1975) (28).

Realizados en animales de laboratorio, condicionaron en ellos inmunosupresión, al asociar agua con sacarina, dada a beber, con ciclofosfamida, un potente agente inmunosupresor administrado simultáneamente. Obtuvieron el efecto de la ciclofosfamida, después de varios ensayos, al ofrecer a los animales la bebida endulzada solamente.

En otra experiencia trataron ratones con trastornos autoinmunes, (New Zealand hybrid mice, NZB/W F1), que desarrollan glomerulonefritis y una enfermedad parecida al Lupus Eritematoso Sistémico humano. Utilizando este condicionamiento, lograron mejorar la evolución del padecimiento.

El desarrollo de las lesiones renales fue significativamente menor y más tardío. Se prolongó el tiempo de vida, en los animales así condicionados. (Ader R, Cohen N., 1982). (29)

Sus investigaciones, demostrando que las respuestas inmunes están sujetas a complejas interacciones entre la conducta, el sistema nervioso y el sistema inmunológico. Formaron los pilares del actual campo de la psiconeuroinmunología.

Marion Goebel y sus colaboradores, han producido convincente evidencia de que se puede condicionar inmunosupresión en humanos. (Goebel et al., 2002) (30)

Asociando repetidamente ciclosporina, un agente inmunosupresor, con una bebida saborizada (150 ml. de leche con sabor a frutillas, de color verde y con una gota de lavanda).

Se indujo así inmunodepresión en voluntarios sanos. Luego de varios ensayos de ciclosporina y bebida, la bebida sola produjo supresión de la función inmune, medida con los niveles de interleucina-2, interferón gamma (IFN-g) y proliferación linfocitaria.

El estímulo condicionador produjo el efecto específico de la ciclosporina. En otro ensayo clínico, los mismos investigadores pudieron condicionar la reducción de síntomas de rinitis alérgica, reactividad de la piel y activación de basófilos, asociando la bebida saborizada con el antihistamínico desloratadina. (Goebel MU, Meykadeh N. et al., 2008) (31)

Nicholas Cohen.

Robert Ader.

En el sistema endocrino.

Similares efectos pueden generarse en el sistema endocrino. El efecto hipoglucemiante de la insulina puede condicionarse, apareando la insulina con un estímulo condicionador en animales y humanos.

La inyección repetida de insulina, estímulo no condicionado, inmediatamente seguido de un estímulo sensorial, sonido, sabor u olor, estímulo condicionador. Resultará en el aprendizaje de un reflejo condicionado en el cual la exposición al sonido o al olor solamente, hace disminuir la glucemia.

(Alvarez-Buylla R, Alvarez-Buylla ER., 1975) (32) (Benedetti F, Pollo A, et al., 2003) (33), (Benedetti F, Carlino E, Pollo A., 2011) (6)

Las primeras observaciones de este condicionamiento en humanos, se realizaron en pacientes esquizofrénicos tratados con shock insulínico.

El shock insulínico fue usado hacia la década de 1940 y del 50, en casi todo el mundo. Según se decía con un 80% de respuestas positivas. Invento de H.M Sakel, psiquiatra vienés y luego emigrado a Estados Unidos.

Llevaba al paciente al coma hipoglicémico, sin reflejos pupilar ni corneal. Se repetía diariamente durante semanas. Era fundamental sacar a tiempo de ese estado, o el paciente moría. Hubo muchas muertes. Era particularmente cruel. Luego se demostraría además como inútil. Los pacientes terminaban obesos por el efecto de la insulina.

Harold Bourne, psiquiatra inglés, luchó para que se abandonara la práctica. Fue descalificado y perseguido por los popes de la psiquiatría inglesa de la época. Debió emigrar a Nueva Zelandia para encontrar trabajo. Su mérito fue reconocido muchos años más tarde.) (Bourne H., 1953) (34) (Bourne H., 1958) (35) (Pimm J.,2014) (36).

Cuando la insulina, después de muchos episodios previos, era reemplazada por placebo, aparecían los síntomas de la hipoglucemia.

Este estudio se hizo en Rusia (Lichko A.E., 1959) (37), según describen (Benedetti F, Carlino E, Pollo A., 2011) (6)

Úrsula Stockhorst y sus colaboradores demostraron que se puede condicionar hipoglucemia en humanos. Los voluntarios recibieron dosis de insulina asociadas a un estímulo olfatorio.

Los autores dicen: “para concluir, el efecto de la inyección de insulina puede condicionarse de manera confiable.” (Stockhorst U, Gritzmann E, et al., 1999) (38) (Stockhorst U, Mahl N, Krueger M, et al., 2004) (39)

El incansable Fabrizio Benedetti, uno de los más conocidos investigadores del efecto placebo, evaluó la posibilidad de condicionar una respuesta hormonal, usando sumatriptán.

El sumatriptán es una sustancia que estimula la secreción de hormona del crecimiento, e inhibe la secreción del cortisol. En esta experiencia es administrado durante dos días y sustituido por un placebo al tercer día.

Se observa un significativo incremento de la hormona del crecimiento después del placebo, así como una disminución del cortisol plasmático. (Benedetti, F., Pollo, A. et al, 2003). (32)

Este experimento demuestra además, que no es necesaria la expectativa para lograr respuesta a placebo. Estas respuestas hormonales, representan el mejor ejemplo de efectos inconscientes de los placebos.

Mecanismos neurobiológicos del efecto placebo.

Imagen del artículo de: Fabrizio Benedetti, Helen S. Mayberg, Tor D. Wager, Christian S. Stohler and Jon-Kar Zubieta. “Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect” Journal of Neuroscience, 9 November 2005, 25 (45) 10390-10402.

Los placebos y el contexto social.

Aprendizaje social.

Es una forma de aprendizaje. Los individuos aprenden por la observación y la imitación de otras personas. El efecto placebo involucra el aprendizaje social.

Luana Colloca y Fabrizio Benedetti han demostrado que la analgesia por placebo, siguiendo la observación de otra persona, puede ser similar a la producida en la persona inicialmente condicionada. “Si a él le calma”... (Colloca L,Benedetti F., 2009). (40).

Lo mismo demostraron con el efecto nocebo. (Benedetti F., 2013) (41) (Vögtle E., Barke A., et al., 2013) (42)

Ahora además las redes.

Las redes sociales constituyen un fenómeno cuyo alcance es difícil de predecir en relación a la salud humana. La información que se propaga en las redes puede generar inesperados efectos en las personas, fundados en los fenómenos de imitación y sugestión.

La propagación de conductas y actitudes es un hecho común. Uno muy grave es el suicidio de adolescentes, generando imitadores, al propagarse en las redes la noticia. (Molina MJ., Restrepo D., 2018) (43)

El medio ambiente social de las redes, puede ser un factor útil o negativo para la salud. La diseminación de síntomas y enfermedades puede generar expectativas negativas. Fenómenos como la moda de negar las vacunas, o promover el clorito de sodio para tratar el COVID-19, han generado enfermedad y muerte.

Otra de las modas en relación a la pandemia actual, es la negación de la misma, o la de suponer que es el efecto de una conspiración de fuerzas oscuras. Teorías que consiguen muchos adeptos.

Para las personas la distinción entre las fake news y las verdaderas puede ser imposible. Ver sobre este tema una interesante experiencia de (Benedetti F, Durando J, Vighetti S., 2014) (44)

Nocebos.

Tomado de una publicacion en "Noticias en Salud", 2019, sobre nocebos.

El término nocebo, del latin noceo, dañar, aparece en la literatura, como ya dijimos, para describir los efectos negativos de los placebos en 1961. (Kennedy WP., 1961) (45)

Nocebo es lo opuesto del fenómeno placebo, involucra el efecto patógeno de la imaginación y las expectativas negativas.

En 1997 Fabrizio Benedetti, realizó un estudio simple, que reveló el mecanismo del efecto nocebo. Fue con pacientes que cursaban un posoperatorio, y que consintieron el estudio.

Estos pacientes tenían dolor leve. Les sugirió que les haría una inyección que habría de incrementar su dolor en los 30 minutos subsiguientes.

La inyección consistía en solución fisiológica, placebo. O proglumide, un inhibidor del efecto de la colecistokinina.

Inyectados con solución fisiológica, el dolor se incrementó notablemente a los 30 minutos, como les fue sugerido. Cuando fueron inyectados con proglumide no sintieron ningún aumento del dolor.

Con esta experiencia Benedetti identificó el mecanismo que subyace al efecto nocebo, la acción de la colecistokinina. Bloqueada en este caso por el proglumide. La colecistokinina transmite en algunos casos, el efecto nocebo.

Este estudio marcó un antes y después del concepto de nocebo, del cual muchos descreen. (Benedetti F, Amanzio M, et al., 1997). (20)

La colecistokinina es producida en el duodeno y el yeyuno. Es una hormona polipeptídica secretada por estímulo de los alimentos, que provoca la contracción de la vesícula biliar y la secreción pancreática. También se libera en el sistema nervioso, donde actúa como neurotransmisor. Antagoniza el efecto de los opioides.

El proglumide es un antagonista de la colecistokinina. Uno de sus efectos es el de aumentar el efecto analgésico de los opioides. Puede prevenir y aun revertir la tolerancia a los opioides. Se lo ha utilizado como adyuvante en el tratamiento del dolor crónico con opioides.) (Datos de Wikipedia)

El nocebo y el vudú.

El efecto nocebo tiene cierta similitud con el fenómeno descrito en las sociedades tribales, el vudú en Centroamérica.

En sociedades indígenas de Australia, África y de América del Sur los efectos de ser maldecidos por el chamán, el bokor, médico brujo de la tribu, resultan a menudo, en la pronta muerte del así dañado.

Se ha denominado a este proceso como muerte por vudú. Las referencias a estas situaciones son más bien anecdóticas, pero podrían explicarse como el resultado de una intensa activación del sistema del estrés.

La víctima, así como sus familiares, creen firmemente en el poder de la maldición y consideran que no hay forma de evitarla. Comienzan a prepararse para el funeral y los rituales del duelo. La víctima se acuesta en su lecho y espera la inexorable sentencia. (Lester, D., 2009) (46) (Cannon WB., 2002, el trabajo original es de 1942) (47)

El vudú, del francés criollo vodou, a su vez, del ewe vodu (espíritu), es una religión originaria de África . También se conoce como vudú a la variante que se originó en el área del Caribe. Los “bokor”, sacerdotes, o hechiceros vudú, tendrían poder para resucitar a los muertos y hacerlos trabajar en su provecho (zombies), así como la de provocar la muerte a voluntad. (Wikipedia)

Fabrizio Benedetti

Las expectativas negativas y su poder.

Este fenómeno, el impacto de las expectativas negativas persiste hoy. Los efectos secundarios que se observan en los ensayos clínicos y en la práctica diaria son, muchas veces, efecto nocebo. (Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, Asteggiano G., 2006) (48)

En muchos estudios, un porcentaje de pacientes del grupo placebo, abandonan el estudio por presentar síntomas que atribuyen a la droga en cuestión, ignorando que reciben placebo.

Los diagnósticos negativos pueden intensificar los síntomas o el dolor que experimentamos. Cualquier síntoma puede ser inducido o empeorado por una comunicación inapropiada.

O aun apropiada, como puede ser la advertencia acerca de los efectos secundarios de los medicamentos (Benedetti F, Lanotte M, Lopiano L, Colloca L., 2007) (49).

Esta publicación se titula “When words are painful”, (Cuando las palabras duelen). Recomiendo su lectura a todos los médicos.

Si se advierte que la aspirina puede provocar síntomas gástricos, esto se traduce en que ese efecto es seis veces más frecuente, en los advertidos. La incidencia de disfunción eréctil aumenta de 3 a 16 veces cuando se advierte que un beta bloqueante puede causarla. Lo mismo ocurre con el finasteride o el dutasteride.

Con el consentimiento informado, al listar las posibles complicaciones de una cirugía o tratamiento complejo informamos, pero también promovemos un efecto nocebo. Actualmente es considerado inapropiado, falto de ética, el ocultar información a los pacientes. Es probable que esa obligación de ser totalmente veraces implique daño al generar expectativas negativas.

Decirle a alguien que le quedan 3 o 6 meses de vida, creyendo ser sinceros. Respondiendo con una estadística a su pregunta. Puede equivaler a la sentencia del médico brujo y la muerte por vudú.

Dar fechas, es arrogarse un poder que en realidad no tenemos. Recordemos que existe la remisión espontánea del cáncer. Es un momento y una decisión difíciles, ser sinceros sin dañar.

Dilema ético, obligados a informar, si informamos podemos dañar. (Erwin Wells, R., 2012). (50)

La comunicación verbal y no verbal del staff que atiende al paciente, puede contener sugestiones negativas. Las personas son altamente receptivas a lo que ven y escuchan. Particularmente, cuando se encuentran en situaciones que interpretan como amenazadoras, como una cirugía, una enfermedad severa, o un accidente.

Esto los hace vulnerables a malentendidos, que se originan en interpretaciones literales, ambigüedades, o expresiones negativas. Las palabras son como espadas de dos filos, pueden curar o pueden matar.

La postura corporal, el tono de voz, el encogimiento de hombros, un rostro inexpresivo, una actitud fría e indiferente, no pasan desapercibidas para el paciente, sumido como está en las dudas acerca de su enfermedad y la impotencia que implica ignorar todo lo que saben los médicos. (Benedetti F. 2013)(49)

En algunos casos pareciera haber mala voluntad o crueldad por parte de algunos profesionales. Ante un estudio alterado expresar “esto puede ser un cáncer”, aunque sea una posibilidad, es innecesario expresarlo cuando existen otras alternativas diagnósticas.

Sería interesante ver qué pensaría o sentiría ese médico en la misma circunstancia. Se considera tal vez inmune al temor. El otro lado del mostrador, “yo desde este lado no siento nada, lo que tú sientas del otro lado no me importa”.

El ecografista que dice “esta imagen no me gusta nada”, o “este es un nódulo raro” genera un infierno innecesario, para muchas personas, mientras el proceso diagnóstico sigue adelante y puede terminar en una lesión banal.

Los comentarios entre médicos de staff y residentes, en los pases de sala al lado de la cama del enfermo, son particularmente capaces de dañar. Expresados en la jerga médica, pensando que el paciente no las comprende, el ambiente, lo gestual, el rostro de los que escuchan, informa y promueve sensaciones penosas en el individuo.

Suicidio con placebo.

Un artículo publicado por Roy Reeves y Max Ladner, describe el caso de un individuo que experimentó un efecto negativo inusual durante un ensayo clínico. Ejemplo de expectativa negativa.

Un hombre de 26 años ingresó a un estudio doble ciego con un nuevo antidepresivo. Recibió el envase con las cápsulas, tomo una y al día siguiente, en un impulso, ingirió las 29 remanentes. Pasado un corto lapso se arrepintió, y le pidió a un vecino que lo llevara al hospital.

Al llegar se constató que estaba severamente hipotenso y taquicárdico. Se le administraron líquidos intravenosos para elevar la presión. Después de los primeros dos litros la presión subió, pero volvió a caer rápidamente. Exámenes de orina y sangre en busca de drogas fueron negativos. Los estudios de laboratorio generales normales. Estaba soporoso. En las 4 horas siguientes recibió 6 litros de fluidos para mantener la presión.

Al cabo de ese tiempo llegó al hospital uno de los médicos que participaba del ensayo clínico, indicando que el paciente pertenecía al grupo placebo.

Al recibir la noticia el enfermo se mostró sorprendido y se puso a llorar, aliviado. En 15 minutos recuperó la tensión arterial y se mostró totalmente alerta. Todos los estudios practicados durante el episodio fueron negativos, sin que se pudiera determinar una causa orgánica de su cuadro clínico. (Reeves RR, Ladner ME, Hart RH, Burke RS, 2007) (51)

Este caso recuerda el fenómeno de la conversión histérica.

El papel del médico.

Aquí vuelvo a parafrasear a Benedetti (Benedetti F. 2013) (52).Un elemento crucial que desencadena la respuesta placebo, (o nocebo) viene de ese especial acontecimiento social que es el encuentro entre el paciente y su médico.

Encontrarse con el médico implica poner en marcha en el cerebro del paciente las expectativas, positivas o negativas.

Vamos al médico con la creencia de que se va a comportar de una determinada manera. Que va a mostrar competencia, que va a ser compasivo, que va guardar lo que se le diga confidencialmente, que va a saber explicar lo que a uno le pasa.

En ese primer encuentro, decidimos si el médico es confiable. Decidir si alguien merece confianza representa una de las más importantes decisiones en nuestra vida. Nuestro cerebro es capaz de tomar esa decisión en segundos. Si la conclusión es negativa la consulta es tiempo perdido.

Este es un siglo donde se supone que la ciencia juega un papel fundamental, donde todos razonamos, una época donde  se habrían acabado las supersticiones y las creencias infundadas. La medicina, suponemos, debe ser ciencia y técnica.

Pero, cuidado, aun para el paciente más capaz de razonar, ajeno a toda superstición, que no cree en el horóscopo, la médica, o el médico, en el momento de la consulta, es un sujeto especial.

Ocupa el lugar del hechicero, del médico brujo. Cuando más respeto nos inspira más importante es su papel de mediador entre la muerte y la vida.

Escuchar atentamente, dando tiempo y haciendo las preguntas pertinentes. La exploración física meticulosa, el guardapolvo blanco, el consultorio impecable, la palabra oportuna y optimista, generan un potente efecto placebo positivo.

El nombre de la institución donde ocurre el encuentro y la reputación de la misma, también contribuyen al mismo efecto. 

Las personas se sienten mejor cuando el clínico les manifiesta la razón de su padecimiento. El diagnóstico es de por sí un tratamiento. Si el padecimiento resulta banal, el alivio es inmediato. Si requiere mayores estudios, la manera de expresar esa necesidad, es de fundamental importancia.

Una buena relación médico paciente, aumentará la adherencia al tratamiento y favorecerá el efecto placebo. La convicción que tiene el médico, respecto del fármaco o del procedimiento que indica, transmite una buena expectativa al paciente esperanzado y constituye un aporte significativo a   la eficacia terapéutica del mismo.

Los médicos deben ser competentes en su profesión, conocer a fondo su especialidad y practicarla acorde a los estándares aceptados. Pero también deben ser entrenados en las técnicas apropiadas de comunicación con los pacientes y sus familiares.

La relación médico paciente, implica para el médico estar atento y comprender los deseos, los temores, los conocimientos, las suposiciones y las creencias del paciente. (Benedetti F. 2013) (52)

Acompañar, confortar, cuidar, informar, respetar, y si es posible curar, son las obligaciones del médico y del personal de salud.

A todos los médicos les recomiendo la lectura de la publicación de Fabrizio Benedetti. “Placebo and the new physiology of the doctor-patient relationship. Physiol Rev. 2013” (52)

Digresión para la Argentina de hoy.

Mucho se espera de los médicos, que a su vez tienen múltiples problemas en nuestro país, empezando por la falta de reconocimiento económico, que obliga a la mayoría al pluriempleo, con el consiguiente cansancio y frustración.

En este momento de pandemia se siente la falta de terapistas. Especialidad, la Terapia Intensiva, una de las más postergadas, con ingresos miserables que desalientan a elegirla y cumplir con los largos años de formación.

La mayoría de las Terapias Intensivas hoy en Argentina, no cuentan con especialistas. Las integran por lo general médicos formados en Medicina Interna, (Clínica Médica), lo que es importante, ya que la Terapia Intensiva es Medicina Interna Crítica. Pero tiene aspectos técnicos en los que se van haciendo expertos con el tiempo. Esto en los mejores casos.

Por otra parte se han vuelto frecuentes, en el diario quehacer de todos los médicos, en especial en urgencias y guardias, las agresiones, la violencia, la falta de respeto y otras situaciones de la época.

Pese a lo cual la mayoría de médicas y médicos agachan la cabeza y siguen brindando cuidados. En esta época de pandemia sobre todo, agotados e incansables a la vez. Excepciones aparte, como en todos los aspectos del quehacer humano.