Metformina

Imagen tomada de: Ladeiras Lopes, et al. (2015): Novel therapeutic targets of metformin: Metabolic syndrome

and cardiovascular disease. Expert Opinion on Therapeutic Targets.

Metformina. Historia y generalidades.

Esta droga es en la actualidad, la de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo II, o diabetes del

adulto. La que se produce por resistencia a la insulina, y cursa con niveles altos de insulina circulante.

Se la utiliza como droga única o combinada con otras. Puede asociarse al tratamiento de la diabetes tipo I, que

requiere insulina obligadamente.

Historia.

La historia de la metformina se remonta al siglo XVII, época en que las hojas de una planta, la Galega Officinalis,

llamada popularmente galega, o ruda cabruna, (otros nombres: French lilac, Goat's Rue), se recomendaban para

el tratamiento de diversas afecciones.

Era utilizada para tratar la peste, las fiebres y las mordeduras de serpientes. También para estimular la actividad

de las glándulas mamarias durante la lactancia. (1) Todavía hoy se venden extractos de Galega con diversos fines,

como medicina alternativa.

Sus propiedades se describen por primera vez en el texto del 1653, “Culpeper`s Complete Herbal”. (2)

En 1772, el botánico John Hill recomendó Galega para el tratamiento de la diabetes. En su tratado, la diabetes es

referida como un padecimiento de intensa sed, adelgazamiento y gran producción de orina. (3)

La guanidina de la planta es la sustancia que disminuye la glucemia. Galega contiene isoamileno guanidina, la cual

es relativamente más tóxica que efectiva, en los seres humanos.

En 1922, Werner y Bell, estudiando las posibilidades terapéuticas de la guanidina, lograron la síntesis de la

metformina y sus compuestos relacionados, fenformina y buformina. (4)

La metformina desde el punto de vista farmacéutico es una substancia interesante. Quienes la investigaron

observaron sus propiedades germicidas, antivirales y sobre la malaria. De esas investigaciones nos ha quedado,

además de otros, un compuesto ampliamente conocido y utilizado como desinfectante, la hexametil-bis-clorofenil-

biguanida, o clorhexidina.

En 1940, durante la segunda guerra mundial, ante la carencia de quinina, que venía del lejano Oriente, y era el

principal recurso contra la malaria; se desarrolló en Inglaterra, un agente antimalárico a partir de guanidina, el

Proguanil, (Paludrine). Esta droga sigue siendo utilizada. También la metformina se empleó como droga para tratar

la gripe, (influenza), con el nombre de Flumadine.

Nicholas Culpeper (1616-1654) “Culpeper`s Complete Herbal.”

Galega officinalis.

Los derivados de la guanidina, Fenformina y Buformina, fueron los primeros en utilizarse como antidiabéticos. Muy

usados en la década del 1960, fueron finalmente eliminados de la farmacopea, por producir una complicación

severa, denominada “acidosis láctica”.

La metformina no produce acidosis láctica, excepto en muy raras ocasiones. Se estima que la incidencia, con

metformina, es de 4 casos por cada 100.000 personas expuestas al año. (23)

El visionario que confió y trasladó el potencial de la metformina en una realidad terapéutica, fue un científico

francés, el Dr. Jean Sterne. Trabajando para una empresa farmacéutica, los Laboratorios Aron, en 1956 inició el

tratamiento de pacientes diabéticos con metformina, en el Hospital Laennec de París.

Sterne publicó una breve descripción de sus hallazgos por primera vez, en una revista de Marruecos en 1957.

(Sterne J. (1957), Du nouveau dans les antidiabétiques. La NN dimethylamine guanyl guanidine (N.N.D.G.) Maroc

Med 36:1295–1296). (5) Luego hizo otras publicaciones relacionadas con sus trabajos (6.7)

Los resultados logrados por Sterne, motivaron su aceptación en Francia, luego en Inglaterra, toda Europa y en

Canadá.

No ocurrió lo mismo en Estados Unidos donde fue aprobada recién en 1995.

Cabe destacar que la FDA tardó en prohibir la fenformina hasta 1977. La toxicidad de fenformina era reconocida

desde 1970. Se comercializaba en Estados Unidos como DBI, del laboratorio Ciba Geigy.

Se calcula que 4 de cada mil pacientes morían por acidosis láctica con fenformina. Unas 4000 muertes por año. (24)

Idas y venidas de la medicina cierta e incierta.

La FDA, no prohibiendo una droga insegura durante 7 años, y evitando que se utilizara una droga notable, durante

cuarenta años.

Sterne denominó a la metformina “Glucophage”, “comedor de Glucosa”. El trabajo de Sterne, para el control de

la glucemia en pacientes diabéticos, ha sido un milagro para millones de personas con este padecimiento tan

común.

La metformina tiene las ventajas clínicas de no provocar hipoglucemia y no generar aumento de peso, efectos

indeseables de casi todos los otros hipoglucemiantes y de la insulina.

Mecanismo de acción.

Dados su uso corriente y otros potenciales, se podría pensar que su mecanismo de acción es bien comprendido,

como es el caso de muchos fármacos. Sorprendentemente, y pese a los numerosos estudios que ha merecido y

continúan realizándose, su mecanismo exacto de acción sigue siendo discutido. (8.11.12)

La metformina es un antihiperglucemiante que disminuye los niveles de glucemia basal y postprandial. Este efecto se logra principalmente mediante el control del exceso de producción hepática de glucosa, al reducir la gluconeogénesis. Además aumenta la captación celular de glucosa, aumenta la transducción de señales de la insulina, disminuye la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos.

(La acción de la metformina ocurre principalmente a nivel de los hepatocitos, donde se concentra en las mitocondrias inhibiendo el complejo I de la cadena respiratoria, suprimiendo la producción de ATP. Existe consenso en que los blancos moleculares de la metformina incluyen el complejo I de la cadena de transporte mitocondrial, la kinasa adenosina monofosfato activada (AMPK) y el complejo 1 de mTORC. Además inhibe la G3PDH mitocondrial (glicerol-3 fosfato dehidrogenasa), Foretz M. et al., 2014). (10)

Se describen varios mecanismos que se agregan a los ya mencionados. (10) El resultado final es la normalización de la glucemia y la prevención de las complicaciones de la diabetes.

Contraindicaciones.

La metformina está contraindicada en personas con cualquier condición que pudiera aumentar el riesgo de

acidosis láctica. Trastornos renales, con niveles de creatinina de más de 1,5 mg/dl, en hombres y 1,4 mg/dl en

mujeres.Enfermedad pulmonar y enfermedad hepática severas.

La metformina es el único medicamento antidiabético oral, que no se asocia con daño en personas con

insuficiencia cardíaca.

La limitación de su uso, sugerida en mayores de 75 años, se fundamenta en el previo examen de la función renal,

que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.

Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiográfico con

contraste yodado, (como en el caso de la TAC, o la angiografía).

El contraste afectará de manera temporal la función renal, pudiendo causar acidosis láctica por retención de

metformina. La metformina se reanuda después de dos días, suponiendo que la función renal sea normal.

La metformina no está contraindicada durante la lactancia ni en el embarazo.

Algunos medicamentos interactúan con la metformina, entre ellos cimetidina, ranitidina, omeprazol y pantoprazol.

Los antibióticos trimetoprima, cefalexina y rifampicina. El atenolol y el metoprolol. Los medios de contraste

radiológico a base de iodo. También otros medicamentos menos comunes.

Jean Sterne, (1909–1997), y el Hôpital Laennec en Paris, donde inició los estudios de metformina.

Metformina hoy.

Hoy, la metformina, que puede controlar los niveles de azúcar y carece de efectos negativos serios, es la droga de

primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo II, o del adulto.

Se admite que la diabetes y la prediabetes afectan casi al 50% de la población en la mayoría de los países, de la

mano de la obesidad y el sobrepeso. En 2014 en Estados Unidos se despacharon 77 millones de recetas de

metformina.

Una publicación de la Asociación Americana de Diabetes, estima el costo de la diabetes, en Estados Unidos, en

2012, en 245 mil millones de dólares, incluyendo 176 mil millones en atención médica y 69 mil millones en

reducción de la productividad de estas personas. (9).

Metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

La metformina disminuye el azúcar en la sangre, (la glucemia), reduciendo la producción de glucosa por el hígado. Suprime un proceso que se denomina gluconeogénesis. Disminuye la absorción de glucosa por el intestino y mejora la utilización de la glucosa por los tejidos, el músculo y las células adiposas. (10.12)

Protección que la metformina otorga a los diabéticos.

En el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (The United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS),

se reclutaron 5102 pacientes con diabetes tipo II recién diagnosticada. En 23 centros ingleses, entre 1977 y 1991.

Los pacientes fueron seguidos durante 10 años, para determinar, primero, si el uso intensivo de medicación para

normalizar los niveles de glucemia, tendría beneficios a largo plazo, en cuanto a complicaciones de la diabetes y

mortalidad.

Y en segundo lugar, si en el diabético hipertenso, el control estricto de la tensión arterial mejoraba la evolución.

Se demostró una significativa reducción de las complicaciones de la diabetes y de la hipertensión con el

tratamiento intensivo, con todas las drogas utilizadas, con ventajas para el uso de metformina. (13.14).

Los pacientes que recibieron metformina mostraron una reducción importante de infarto de miocardio y de

enfermedad cardiovascular. Disminuyeron los accidentes cerebrovasculares y la mortalidad.

La comparación se hizo con el grupo de pacientes que recibieron insulina o sulfonilureas (14). Los mecanismos

involucrados no pueden atribuirse totalmente a su efecto hipoglucemiante, porque el control glucémico fue

semejante en todos los grupos.

En los pacientes tratados con metformina, a 10 años de seguimiento, con control intensivo de la glucemia, pudo

observarse una disminución de:

Cualquier evento relacionado con diabetes tipo 2. - 21% (p=0.01)

Infarto de miocardio. - 33% (p=0.005)

Muerte por cualquier causa. - 27% (p=0.01)

El efecto reductor o neutro de la metformina en el peso, es un aspecto importante del perfil terapéutico global de

este fármaco. (15)

Es así para todos los pacientes con diabetes, porque, a diferencia de las sulfonilureas, insulina y glitazonas, la

metformina no incrementa el peso corporal.

Estos efectos cardioprotectores adicionales, podrían relacionarse con las acciones de la metformina en el

metabolismo de los lípidos. Se ha comprobado que puede disminuir 10 a 20% las concentraciones de triglicéridos

por acción en la síntesis hepática de lipoproteínas VLDL. Reduce entre un 5 a 10% el colesterol total. (12)

La metformina disminuye el inhibidor 1 del activador del plasminógeno, el factor de Von-Willebrand, así como la

agregabilidad plaquetaria.

Es beneficioso inhibir estos factores que favorecen las trombosis. Incrementa la fibrinólisis y la vasodilatación del

endotelio vascular, mejorando la circulación. (16.18)

Efectos sobre la mortalidad.

En un estudio, publicado en el 2014, se comparó personas diabéticas tratadas con metformina, otras tratadas con los antidiabéticos llamados sulfonilureas; y grupos de personas de similares características no diabéticas.

Las tratadas con sulfonilureas tuvieron una sobrevida marcadamente reducida. A su vez, los diabéticos tratados con metformina vivieron más que sus controles no diabéticos. Estos hallazgos reafirman que la metformina es una terapia esencial en diabetes, e implica que podría beneficiar a los no diabéticos. (17).

Metformina, diabetes y cáncer.

El cáncer es más frecuente y tiene mayor mortalidad en los pacientes diabéticos. La metformina tiene efectos preventivos y terapéuticos en el cáncer, y puede proteger al diabético. (18.20) La incidencia de cáncer es menor en diabéticos tratados con metformina. (19)

Aplicaciones clínicas de la metformina.

La indicación principal es la Diabetes Mellitus tipo II. En la actualidad es infrecuente que un paciente diabético del tipo II, no reciba metformina. Es de buena práctica que el médico la indique.

Se utiliza para la prevención de la diabetes, en la prediabetes. En la acumulación de grasa en el hígado, esteatosis hepática.

Puede indicarse para tratar la diabetes del embarazo. Se utiliza en el síndrome de ovario poliquístico. Ha demostrado utilidad en la lipodistrofia asociada al VIH.

Hay evidencia de que la metformina actúa en la prevención y el tratamiento del cáncer. (18.19. 20)

Se considera que genera un efecto antienvejecimiento y podría prolongar la vida saludable. (21)

En otros dos posts me refiero a estas posibilidades de metformina: Metformina y cancer, Metformina y envejecimiento.

Galega officinalis

Referencias.

1. Bailey, C.J. Diabetologia (2017) 60: 1566.

2. Culpeper N. (1995). Culpeper’s complete herbal: a book of natural remedies for ancient ills. Wordsworth Editions Ltd, Ware, Hertfordshire.

3. Hadden DR (2005) Goat’s rue—French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. J R Coll Physicians Edinb. 35:258–260

4. Werner EA, Bell J, (1922). The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively. J Chem Soc Trans 121:1790–1794

5. Sterne J (1957) Du nouveau dans les antidiabétiques. La NN dimethylamine guanyl guanidine (N.N.D.G.) Maroc Med 36:1295–1296

6. Sterne, J. Treatment of diabetes mellitus with N-N dimethyl guanyl guanidine. (LA. 6023, Glucophage). (1959)Therapie 14, 625–630

7. Sterne J (1963) Report on 5-years’ experience with dimethylbiguanide (metformin, Glucophage) in diabetic therapy. Wien Med Wochenschr 113:599–602

8. Spiering MJ. The mystery of metformin. J Biol Chem. 2019; 294(17):6689–6691.

9. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care. 2013; 36(4):1033–1046.

10. Marc Foretz, Bruno Guigas, Luc Bertrand, Michael Pollak, Benoit Viollet, Metformin From Mechanisms of Action to Therapies ,(2014) Cell Metabolism, 20: 6, 953-966.

11. Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001; 108(8):1105–1107.

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14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Group effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS). Lancet 1998; 352:854-865

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17. Bannister CA, Holden SE, Jenkins-Jones S, et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab. 2014, 16(11):1165-73.

18. Amin S, Lux A, O'Callaghan F. The journey of metformin from glycemic control to mTOR inhibition and the suppression of tumor growth. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85(1):37–46.

19. Gandini, S., Puntoni, M., Heckman-Stoddard, B.M., Dunn, B.K., Ford, L., De-Censi, A., and Szabo, E. (2014). Metformin and cancer risk and mortality: A systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev. Res. (Phila). 7, 867–885.

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