La importancia de tener fiebre.

Humanity has but three great enemies: Fever, famine and war; of these by far the greatest, by far the most terrible, is fever.

William Osler (OSLER W. 1896) (1)

Esta frase de Osler se repite a menudo, inapropiadamente. Tiene un significado distinto al actual. Durante siglos la fiebre, las fiebres, que aparecían en muchas personas a la vez, eran una señal segura de que avanzaba una epidemia. La causa de tales fiebres era desconocida, eran un hecho misterioso. Como las guerras y las hambrunas, señal segura de desastre en curso. Enemiga de la humanidad, anuncio de muertes por doquier. Así fueron la peste negra, que redujo en un 50% la población europea en el siglo XIII, (1347-1351). O la peste de Atenas, en la época de Pericles, (430 y el 427 a.C.).

Hoy sabemos que la peste negra es causada por una bacteria,Yersinia Pestis, tratable con antibióticos y medidas higiénicas. No sabemos la causa de la peste de Atenas, aunque se ha sugerido que fue fiebre tifoidea.

En el siglo XX la pandemia de “gripe española”, una variedad de influenza, dejó 50 millones de muertos, en su mayoría jóvenes. No tenía tratamiento, la causa era desconocida. En este siglo tuvimos y tenemos el Covid-19, cuya causa supimos al mes de los primeros casos. A pocos meses tuvimos vacunas. No se logró un tratamiento eficaz, solo medidas de apoyo de efecto parcial e impreciso. El tratamiento con ivermectina, que muchos trabajos avalaron, fue resistido por el establishment médico-farmacéutico y ferozmente descalificado.

Medir la fiebre.

Durante milenios la fiebre se medía como toda madre lo hace con su hijo, apoyando la mano sobre la frente. Su medición real se debe a Carl Reinhold August Wunderlich, (1815-1877). Antes de él hubo algunos intentos poco exitosos.

En 1868, Wunderlich estableció el valor standard de temperatura en los humanos. Midió la temperatura axilar en 25.000 personas, durante un período de 16 años. Llegó a la conclusión que 37° es la temperatura normal. Actualmente se estima con mayor precisión en 36.8°. Wunderlich introdujo el uso del termómetro, como rutina en los hospitales y su trabajo tuvo repercusión en todo el mundo. Hoy medir la temperatura corporal es parte de todo examen médico.

Desde la época de Wunderlich la temperatura corporal basal humana ha descendido, 0.03 C° por década. Se ha sugerido que se debe a que muchas infecciones crónicas, como la tuberculosis, antes no tratadas, han disminuido en la población general. (Protsiv M, Ley C., et al., 2020) (2)

En un individuo sano, la temperatura es mantenida dentro de un intervalo estrecho, a pesar de grandes diferencias en la temperatura del medio ambiente y la actividad física, ya que una regulación perfecta de la temperatura corporal, es necesaria para el desarrollo óptimo de las reacciones enzimáticas, que ocurren en todos los animales endotérmicos.

Carl Reinhold August Wunderlich, (1815-1877).

Fiebre.

Fiebre es la elevación de la temperatura central, consecuencia de un complejo proceso, que actúa sobre el centro termorregulador.

Esta respuesta defensiva de los organismos, ocurre ante diversos estímulos:

Infecciones por bacterias, virus, hongos o parásitos.

Procesos inmunes, como enfermedades reumáticas e inflamatorias diversas.

Destrucción de tejidos: traumas, quemaduras, cirugía mayor.

Procesos tumorales.

Es una respuesta rápida y estereotipada del sistema inmunitario innato frente a estos procesos. La temperatura raramente sobrepasará los 41°C y no causará daño tisular.

La fiebre es uno de los componentes de la llamada respuesta de fase aguda. Una reacción fisiológica mediada por citocinas, caracterizada por la elevación del ajuste termostático e involucrando la generación de reactantes de fase aguda. La activación del sistema nervioso central y autonómico, la participación de los sistemas inmunitario y endocrino, y una modificación de la conducta.

Además de la fiebre, otros componentes de esta respuesta incluyen: la producción de proteínas con efecto protector, llamadas proteínas de fase aguda, la reducción de los niveles de hierro, zinc y manganeso, (no estarán disponibles para las bacterias), y la producción de eritrocitos.

Se reduce el apetito, se catabolizan grasas y proteínas para disponer de más energía.

Las sensaciones son desagradables, se pierde la motivación, hay somnolencia, letargia, depresión y dolores musculares. Esta condición se ha denominado “sickness behavior”, la “condición de estar enfermo”. Nos aislamos, nos vamos a la cama.

La fiebre debe ser distinguida de la hipertermia. Esta es un aumento de la temperatura corporal, no ocasionada por un cambio en el punto de ajuste hipotalámico, y es potencialmente deletérea.

Se debe a una alteración en los mecanismos que controlan la pérdida de calor. Como al ser superados por una excesiva temperatura ambiental, el golpe de calor. U otros, como el síndrome neuroléptico maligno, o la tirotoxicosis grave.

“Sickness Behaviour”. Ancher, Michael, "La niña enferma".

El inicio de la fiebre.

Receptores que se encuentran ubicados en las células inmunitarias circulantes, monocitos y macrófagos, o residentes, como las de Kupffer hepáticas, o las células dendríticas, detectan la presencia de elementos extraños.

Originan la transcripción genética, que da lugar a la síntesis y liberación de pirógenos endógenos, como la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-6 y el interferón gamma.

Estas citocinas, desencadenan una segunda oleada de activación, inmunitaria-neural por vía de los receptores vagales, con impulsos que llegarán finalmente a los núcleos del hipotálamo.

Se produce la síntesis intracerebral de prostaglandina E2. Esta actúa sobre al núcleo preóptico del hipotálamo, originando una respuesta destinada a disminuir la pérdida y aumentar la producción de calor, hasta lograr un nuevo punto de ajuste hipotalámico. Que se mantendrá mientras dure la causa que desencadena la fiebre.

Fiebre. ¿Buena o mala?

Existe un amplio conjunto de datos, de investigación en modelos animales, demostrativos de que la fiebre es un componente clave de la respuesta a las infecciones.

Es una respuesta metabólicamente costosa, ya que cada 1°C de elevación de la temperatura, aumenta el consumo de energía aproximadamente un 10%.

Su persistencia a lo largo de millones de años es un indicio de que significa una ventaja evolutiva.

La fiebre fue interpretada desde Hipócrates como un mecanismo de defensa del huésped. Esta concepción se mantuvo durante el siglo XIX. Por razones oscuras, la visión de la fiebre como mecanismo adaptativo en nuestros tiempos ha cambiado. Hoy es habitual entre médicos y legos prescribir antipiréticos, aspirina hace un tiempo, ahora paracetamol, ante cualquier episodio febril.

Deberíamos calificarla como buena, adoptando el punto de vista de la evolución. Es una respuesta adaptativa. Si la combatimos, estamos anulando sus beneficios, nos desadaptamos.

La fiebre, se estima, tiene una antigüedad de millones de años y ha sido documentada en los Vertebrados, los Artrópodos y los Anélidos. Este mecanismo tan antiguo, asi como sus efectos protectores, no es hasta hoy totalmente comprendido.

Los ectotermos, animales de sangre fría, que se separaron de los endotermos, de sangre caliente, hace 600 millones de años, manifiestan su propia forma de generarse aumento de la temperatura. Reptiles, peces e insectos elevan su temperatura durante las infecciones buscando lugares calientes.

En 1974, Matthew Kluger demostró que la supervivencia de la iguana del desierto, Dipsosaurus Dorsalis, se reduce un 75% si se le impide aumentar su temperatura en 2°, exponiéndose al sol, al ser infectada con Aeromonas Hydrophila. (Vaughn LK, Bernheim HA, Kluger MJ. 1974) (3)

Otros animales de sangre fría adoptan la misma conducta. Aparentemente la fiebre en los endotermos y el calentamiento en los ectotermos, genera un efecto protector.

Curiosamente la correlación entre infecciones y aumento de la temperatura se extiende a las plantas. Las hojas de la planta Phaseolus Vulgaris aumentan 2° cuando son infectadas por hongos. (Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. 2015) (4)

Tomado de: Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. “Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat”. Nat Rev Immunol. 2015.

Fiebre y respuesta inmune.

La fiebre estimula los mecanismos protectores que el sistema inmune ofrece. La respuesta inmune innata y sus células efectoras son las primeras en responder. Llegan en cuestión de horas para destruir los patógenos, con su actividad fagocítica y citotóxica. Limitan la infección hasta que comienza a producirse la respuesta de la inmunidad adaptativa, unos días más tarde. La fiebre estimula la maduración de las células dendríticas, que son las presentadoras de antígenos en el sistema inmune.

Se incrementa la movilidad, la fagocitosis y la producción de oxígeno por los neutrófilos y los monocitos, asi como la actividad de las células NK, y la producción de anticuerpos.

El crecimiento de bacterias intracelulares en los macrófagos humanos se reduce. Temperaturas en el rango febril favorecen la migración de linfocitos a los sitios de inflamación tisular.

En modelos murinos, la fiebre aumenta la capacidad de los linfocitos para dar muerte a las células infectadas con virus. Las propiedades antivirales y antibacterianas de los interferones, aumentan durante la fiebre. Se incrementa la producción de interferón tipo I. La actividad disminuida del interferón tipo I, se ha asociado con proceso más severo de Covid-19.

En una variedad de infecciones, la fiebre se asocia con una disminución en la tasa de morbilidad y mortalidad

Son inducidas las proteínas de choque térmico. Las proteínas de choque térmico (HSP, heat shock proteins) se encuentran presentes en todos los organismos vivos, desde las levaduras hasta los mamíferos.

Aumentan en cualquier situación estresante. Condiciones que superen las fluctuaciones normales de las funciones del organismo: calor, falta de oxígeno, tóxicos, etc. Se expresan para proteger las células de esas diferentes condiciones de estrés. Intervienen en la defensa del organismo en las infecciones, potenciadas por la fiebre.

(Evans SS, Repasky EA, Fisher DT., 2015) (4) (Wrotek S, LeGrand EK, Dzialuk A, Alcock J.,2020) (5)

La inmunidad innata está presente desde el nacimiento de las personas y dura toda la vida. Es la primera respuesta del sistema inmunitario del cuerpo contra una sustancia extraña y dañina. Los mecanismos que emplea son inespecíficos y están listos para actuar sin demora.

La inmunidad adquirida o inmunidad adaptativa está constituida por los linfocitos T y B. No es congénita. El sistema inmune adaptativo desarrolla memoria, respecto a los patógenos que hemos encontrado, o contra los cuales fuimos vacunados. Proporciona al sistema inmunitario la capacidad de reconocer y recordar patógenos específicos, generando inmunidad y ofreciendo una respuesta potente cuando el patógeno es reencontrado.

Efecto de la fiebre sobre los patógenos.

La fiebre inhibe la actividad de virus y bacterias, como el virus de la influenza, o bacterias como el Streptococcus pneumoniae, o Neisseria meningitidis, agentes de enfermedades graves.

Las variantes del virus de la influenza, que son inhibidas a los 38°, causan síntomas más leves que las que lo son a 39°.

Campilobacter jejuni no es patógeno para las aves, cuya temperatura corporal es de 42°. Campilobacter se desarrolla mejor a 37°.

Temperaturas en el rango febril de 40-41°, disminuyen notablemente la replicación de poliovirus e incrementan la susceptibilidad de las bacterias Gramnegativas a ser destruidas en la sangre. Una variante genética mitocondrial, el haplotipo H se asocia con respuestas febriles más intensas, y aumenta la sobrevida, en pacientes con sepsis. (Baudouin SV, Saunders D, et al., 2005) (7)

Varios estudios han evaluado la relación entre fiebre e infecciones. Entre ellos: neumonías, peritonitis bacteriana espontánea, bacteriemias gram negativas. En todas ellas la ausencia de fiebre es de mal pronóstico. (Wrotek S, LeGrand EK, Dzialuk A, Alcock J, 2020) (5) (Young, Paul & Saxena, Manoj., 2014) (8) (Ray JJ, Schulman CI., 2015) (9)

Algunas experiencias, en el pasado, demostraron que la fiebre puede curar. Asi, la del psiquiatra Julius Wagner-Jauregg, en sífilis avanzada, la "demencia paralitica". No se conocía tratamiento para esta enfermedad, rápidamente mortal.

Wagner-Jauregg, inoculaba estos enfermos con Plasmodium Vivax, agente del paludismo, para inducirles fiebre, con el resultado que muchos curaban. El paludismo era luego tratado con quinina.

Julius Wagner-Jauregg fue un psiquiatra austriaco. Le fue otorgado el premio Nobel de Medicina en 1927. “Por el descubrimiento del valor terapéutico de la inoculación de malaria en el tratamiento de la demencia paralítica”

En otro enfoque, C. A. Owens, trató con hipertermia, inducida en una cámara ad hoc, la gonorrea, con una tasa de remisión del 80%. (OWENS CA.,1936) (10) Demostrando que la fiebre y aun la hipertermia, tienen valor como tratamiento de infecciones.

Un capítulo aparte merece la posibilidad de que, inducir fiebre, puede ser útil en el tratamiento del cáncer, como fue intentado en el pasado. Datos y bibliografía al respecto en mi post de “Regresión espontanea del cancer”.

“Bajar la fiebre”. Los antipiréticos.

Suprimimos la fiebre sin comprender los efectos de esta práctica. Aliviamos los síntomas del estado febril. El uso de antipiréticos es muy común en todos los países, Argentina no es la excepción. Los médicos y los padres, se apresuran a administrar a adultos y niños, antes aspirina, ahora paracetamol, o ibuprofeno.

En los “antigripales” de uso corriente, el paracetamol está siempre presente. No pareciéramos tener alguna duda al respecto, olvidamos los millones de años de evolución, que generaron esta respuesta defensiva.

Tomado de Freepik.

Veamos algunos datos.

Estudios en conejos infectados con el virus rinderpest, (rinderpest morbillivirus, actualmente erradicado en el mundo), observaron un aumento de la mortalidad al inhibir la fiebre con aspirina. Los animales que recibieron aspirina tuvieron una mortalidad del 70%. Aquellos que desarrollaron la respuesta febril normal, solo el 16%. (Kurosawa S, et al., 1987) (11)

Un metaanálisis del efecto de los antipiréticos sobre la mortalidad en modelos animales de influenza, indica que se asocian con un riesgo aumentado de mortalidad.

A su vez su uso para disminuir la fiebre, se correlaciona con un aumento del 5% de la mortalidad, en poblaciones humanas con influenza. (Earn DJ, Andrews PW, Bolker BM, 2014) (12) (Shirtcliffe P, Perrin K, Beasley R., 2010) (13)

Voluntarios humanos infectados con rhinovirus y a los que se les administró aspirina, paracetamol o ibuprofeno, suprimieron la respuesta de anticuerpos en el suero. La duración de la infección viral y el edema nasal se prolongaron, en comparación con los controles no medicados. (Graham NM, et al., 1990) (14)

En un estudio de niños con varicela, adquirida en forma natural, el tratamiento con paracetamol, prolongó significativamente la enfermedad. (Doran, T. F., De Angelis, C., Baumgardner, R. A., & Mellits, E. D., 1989) (15)

Una revisión sistematica y metaanálisis de los efectos de antipiréticos en la mortalidad por S. Pneumoniae comparando aspirina contra placebo. demuestra que la administración de aspirina se asocia con mayor riesgo de muerte. (Jefferies S, Weatherall M, et al., 2012) (16)

En pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, estudios de observación en niños y adultos hospitalizados, o admitidos a Terapia Intensiva, registran una fuerte asociación entre el uso de antiinflamatorios no esteroides previo al ingreso, y mala evolución. Se observa retardo en la decisión de internar, retardo en la administración de antibióticos y la aparición de complicaciones pleuropulmonares. (Voiriot G, Philippot Q, et al., 2019) (17)

Algunos estudios indican que los antipiréticos reducen la producción de anticuerpos despues de la vacunación. Reportan una importante reducción de anticuerpos, cuando se administran antipiréticos con las vacunas. (Bancos S, Bernard MP, Topham DJ, Phipps RP., 2009) (18) (Doedée AM, Boland GJ, Pennings JL, de Klerk A. et al., 2014) (19)

Se ha sugerido la existencia de un potencial efecto negativo de la supresión de la fiebre a nivel de poblaciones. La mejoría aparente que trae el uso de antipiréticos podría incrementar la transmisión de las enfermedades infecciosas, ya que esas personas no se recluyen y deambulan contagiando a otras. Se sienten bien y siguen eliminando virus.

Durante el Covid-19 se utilizaba la medición de la fiebre como screening, para determinar el posible Covid en las personas, a la entrada de edificios y en los aeropuertos. Aquellos que tomaron un antipirético pasaron desapercibidos. (Earn DJD, Andrews PW, Bolker BM., 2014) (12)

Durante la reciente epidemia de Covid-19 las autoridades sanitarias, han recomendado, como regla para el manejo de los infectados, el uso de paracetamol o ibuprofeno para aliviar los síntomas.

Tambien, y me ha ocurrido, al colocar la vacuna te decían: “vaya a su casa y tome 1 gramo de paracetamol”.

Sugerencias seguramente equivocadas. Una publicación que merece ser leída al respecto es la de (Steiner AA., 2020) (20)

Equivocadas, como casi todo lo que dijeron las “autoridades” y el coro de infectólogos: no usar barbijo, a dos metros no hay contagio, el virus no se trasmite en el aire, etc.etc.

Conclusión.

Dejemos a las personas tener fiebre, tener fiebre es bueno, respetemos la sabiduría de la evolución. Esto es válido para la mayoría de las infecciones. Pueden existir situaciones en que sea útil el uso de antipiréticos, a criterio de médicos con conocimientos suficientes.

Una digresión para terapistas. Puede obviarse.

Fiebre y Terapia intensiva.

La etiología de la fiebre en la UTI puede ser infecciosa o no infecciosa. En un estudio multicéntrico prospectivo se observó que el 63% de los pacientes febriles presentaban sepsis. (Sundén-Cullberg J, Rylance R., et al., 2017) (21)

La fiebre en el paciente en terapia intensiva ha sido motivo de investigaciones, a veces con resultados disimiles.

En un estudio retrospectivo de cohortes, sobre dos bases de datos multicéntricas, Paul Young y Manoj Saxena, encuentran que temperaturas de 39° en las primeras 24 horas del ingreso a la UTI, se asocian con riesgo reducido de mortalidad en los pacientes infectados. (Young PJ, Saxena M, Beasley R. et al 2012) (22)

Un estudio que involucra más de 500.000 pacientes en Terapia Intensiva en diversas UTI, de Australia, Nueva Zelanda e Inglaterra, demuestra que el menor riesgo de muerte en pacientes con sepsis, se da en aquellos que en las primeras 24 horas presentaban temperaturas de 38°- 39°. Esta observación sugiere que una moderada hipertermia terapéutica, podría ser un objetivo deseable en la sepsis. (Young PJ, Saxena M, Beasley R, et al., 2014) (8)

Un estudio de Jonas Sundén-Cullberg et al., señala que temperaturas elevadas en el departamento de emergencias, se asocian fuertemente con menor mortalidad y menores estadías en internación, de los pacientes que fueron ingresados en la UTI. (Sundén-Cullberg J, Rylance R., et al., 2017) (21)

La hipotermia en las primeras 24 horas posteriores a la cirugía cardíaca se asocia con un aumento de la mortalidad. (Xu F, Zhang C, et al., 2021) (23)

Por otra parte se ha probado, sin lugar a dudas, que en la injuria neurológica, la fiebre aumenta la mortalidad. (Saxena M, Young P, Pilcher D, et al., 2015) (24)

Los pacientes febriles en las UTI. son frecuentemente tratados con antitérmicos o con enfriamiento externo. Paracetamol, ibuprofeno, otros AINE, se utilizan a menudo. Esta conducta puede, en algunos casos, dilatar el diagnóstico de infección. Las drogas utilizadas tienen algunos efectos colaterales indeseables, (hemorragias, hipotensión, toxicidad renal o hepática).

En un estudio prospectivo, hecho en pacientes de una unidad de trauma, un grupo fue sometido al control estricto de la temperatura, con paracetamol e incluso enfriamiento externo, en otro grupo se permitió el estado febril. Fue interrumpido despues que, un primer análisis, demostrara aumento de la mortalidad en los tratados. (Schulman CI, Namias N., et al., 2005) (25)

Otros estudios con antitérmicos no han mejorado ni empeorado la evolución de los pacientes infectados. Yo esperaría que empeoraran, en razón de todo lo argumentado.

En 1997 en New England Journal of Medicine se publicó un estudio de ibuprofeno en pacientes con sepsis, por su capacidad antiinflamatoria.

La conclusión fue: …en pacientes con sepsis, el ibuprofeno reduce los niveles de prostaciclina y tromboxano, disminuye la fiebre, la taquicardia, el consumo de oxígeno y la acidosis láctica, pero no previene el desarrollo de shock o distrés respiratorio y no mejora la sobrevida. (Bernard GR, Wheeler AP, et al., 1997) (26)

En el Heat Trial, el tratamiento con paracetamol en la sepsis obtuvo el mismo resultado, no mejoró la estadía en la UTI ni la mortalidad. (Young PJ, Saxena MK, Bellomo R, et al., 2015) (27)

Los procedimientos de enfriamiento por medios físicos son controversiales. Inducen activación simpática, vasoconstricción cutánea y escalofríos. Los escalofríos aumentan el consumo de oxígeno, lo cual en estos pacientes podría ser perjudicial.

En voluntarios la inducción de fiebre y posterior enfriamiento, aumentó el consumo de oxígeno en un 40%, y hubo un notable incremento de catecolaminas.

Contribuyendo a la incertidumbre, en el Sepsiscool Study, pacientes en shock séptico, sometidos a enfriamiento externo, redujeron la necesidad de vasopresores y disminuyó la mortalidad. (Schortgen F, Clabault K, et al, 2012) (28)

En 2018, otro estudio de enfriamiento externo en pacientes con shock séptico. fue interrumpido porque el análisis interino demostraba aumento de la mortalidad en los tratados. (Itenov TS, Johansen ME, Bestle M. et al. 2018) (29)

Un metaanálisis de ensayos controlados, comparando tratamiento intenso de la fiebre, con una actitud permisiva, no observó mejoría de la sobrevida en los tratados. (Young PJ, Saxena M, Beasley R, et al.,2012) (22)

Pese a las contradicciones e incertidumbres, mi conclusión es: dejemos a los pacientes infectados en la UTI, tener fiebre.

En el caso de los pacientes neurológicos la inversa es lo correcto. (Saxena M, Young P, Pilcher D, et al., 2015) (24) (Launey Y, Nesseler N, et al., 2015) (30)

Referencias.

1. OSLER W. THE STUDY OF THE FEVERS OF THE SOUTH. JAMA. 1896; XXVI (21):999–1004. doi:10.1001/jama.1896.02430730001001

2. Protsiv M, Ley C, Lankester J, Hastie T, Parsonnet J. Decreasing human body temperature in the United States since the industrial revolution. Elife. 2020 Jan 7;9:e49555. doi: 10.7554/eLife.49555. PMID: 31908267; PMCID: PMC6946399.

3. Vaughn LK, Bernheim HA, Kluger MJ. Fever in the lizard Dipsosaurus dorsalis. Nature. 1974 Dec 6;252(5483):473-4. doi: 10.1038/252473a0. PMID: 4431469.

4. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol. 2015 Jun;15(6):335-49. doi: 10.1038/nri3843. Epub 2015 May 15. PMID: 25976513; PMCID: PMC4786079.

5. Wrotek S, LeGrand EK, Dzialuk A, Alcock J. Let fever do its job: The meaning of fever in the pandemic era. Evol Med Public Health. 2020 Nov 23;9(1):26-35. doi: 10.1093/emph/eoaa044. PMID: 33738101; PMCID: PMC7717216.

6. Kluger MJ, Vaughn LK. Fever and survival in rabbits infected with Pasteurella multocida. J Physiol. 1978 Sep; 282:243-51. doi: 10.1113/Physiol. 1978.sp012460. PMID: 309939; PMCID: PMC1282736.

7. Baudouin SV, Saunders D, Tiangyou W, Elson JL, Poynter J, Pyle A, Keers S, Turnbull DM, Howell N, Chinnery PF. Mitochondrial DNA and survival after sepsis: a prospective study. Lancet. 2005 Dec 17;366(9503):2118-21. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67890-7. Erratum in: Lancet. 2006 May 27;367(9524):1730. PMID: 16360789.

8. Young, Paul & Saxena, Manoj. (2014). Fever Management in Intensive Care Patients with Infections. Critical care (London, England). 18. 206. 10.1186/cc13.

9. Ray JJ, Schulman CI. Fever: suppress or let it ride? J Thorac Dis. 2015 Dec;7(12):E633-6. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.12.28. PMID: 26793378; PMCID: PMC4703655.

10. OWENS CA. THE VALUE OF FEVER THERAPY FOR GONORRHEA. JAMA. 1936;107(24):1942–1946. doi:10.1001/jama.1936.02770500008003

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