Longevidad

"La fuente de la juventud", por Lucas Cranach, el Viejo.

En tiempos actuales, este tema adquiere un nuevo interés, debido a los impresionantes avances de la ciencia. Empezamos a sospechar que estamos en el comienzo de a una nueva era. En el comienzo de la aparición de recursos ciertos, para prolongar la juventud.
Publicaciones como Rejuvenation Research, Aging, Aging Research, Aging Cell, constantemente nos acercan estudios sobre estos temas. La palabra Aging, envejecer, predomina en los títulos.

Envejecimiento.

La contrapartida de Longevidad, es envejecimiento. Envejecer tiene inconvenientes, vemos canas y arrugas, nos vemos marchitos. Nos vemos, lamentablemente viejos.
El mayor de los inconvenientes del envejecer, no reside en el espejo.
Envejecer es multiplicar la posibilidad de enfermar.
Las enfermedades de la vejez son manifestaciones del envejecimiento. Y finalmente, causa de muerte. Nadie muere de viejo, muere de alguna enfermedad de la vejez.
La vejez es la suma de estos padecimientos, desde las arrugas al ACV y el cáncer. Algunas aparecen precozmente, como la presbicia, la menopausia y las canas. Otras tardíamente, como la aterosclerosis o la enfermedad de Alzheimer.
El mayor riesgo para padecer cáncer, es el envejecimiento. Una de cada 3 personas mayores de 80 años desarrolla algún tipo de cáncer.
También es el mayor riesgo para padecer diabetes, enfermedades cardiovasculares, Alzheimer, Parkinson y otras demencias.
Para muchas personas, y para los cardiólogos en particular, si hay algo que es malo, es el colesterol elevado.
El colesterol muy elevado aumenta alrededor de tres veces el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular. Envejecer aumenta el riesgo mil veces.
La mayoría de las enfermedades crónicas tienen una única causa principal, el envejecimiento, es decir la extraña biología del envejecimiento.
La OMS ha calculado que el 70% de las muertes y el 80% de los gastos en salud se relacionan con las enfermedades asociadas al envejecer.
La expectativa de vida, en los países desarrollados se acerca a los 80 años.
Pero la expectativa de estar vivo y saludable, no pasa de los 65 años. Después de esa edad, nos abruman las enfermedades.
Deberíamos poder mejorar nuestra capacidad de estar sanos durante mayor número de años. Mejorar la expectativa de vida, y mejorar la expectativa de vida saludable.

The Hallmarks of Aging. Cell. (López-Otín C, Blasco MA. et al., 2013)

Desde la ciencia, la biogerontología, envejecer es:

1) Inestabilidad genómica,

2) Acortamiento de los telómeros.

3) Pérdida de la estructura de las proteínas.

4) Disregulacion de la respuesta a los nutrientes.

5) Senescencia celular.

6) Disminución de células madre.

7) Pérdida de la comunicación entre células.

(López-Otín C, Blasco MA. et al., 2013) (1)

Esta imagen, estas afirmaciones, que parecen cuestiones teóricas y vemos con indiferencia, expresan los cambios que el correr del tiempo genera en nuestro cuerpo. Vernos y sentirnos viejos, es el resultado de estos extraños procesos.
El objetivo de estos posteos, (van a ser 4), es hacer conocer algunas ideas que, al ponerlas en practica, pueden aumentar nuestra longevidad y en especial poder lograr una vida saludable y “comprimir la morbilidad”.
Comprimir la morbilidad significa reducir el tiempo en que las personas que envejecen, están enfermas o inválidas. Si hemos de vivir hasta los noventa años, llegar a los noventa años saludablemente, mantener el vigor y la lucidez hasta nuestros últimos días.
(Datos y reflexiones tomadas del libro “Age Later”, de Nir Barzilai.) (2)

La genética es la mayor ventaja.

La posibilidad de llegar a los noventa o cien años depende principalmente de la herencia.
Para vivir muchos años es importante tener padres longevos. La longevidad se da en familias. Las personas que llegan a los 90, 100 o más años, lúcidas y activas, tienen padres y abuelos que alcanzaron esas edades.
En esas personas, cambios genéticos reducen la posibilidad de enfermar, y permiten mantener la buena salud, hasta el final de esos años.
No necesitaron llevar una vida saludable. Hacen lo contrario muchas veces, fuman, tienen sobrepeso, no hacen ejercicio, son un mal ejemplo.
Jean Calment la mujer francesa que alcanzó la edad de 122 años, fumó hasta cumplir 100 años, siguió activa y lúcida hasta el final. A los 110 años andaba en bicicleta, como lo había hecho siempre. Era de baja estatura, condición que se ha relacionado con la longevidad.

Jeanne Calment. A los 40 años. (circa 1915), Wkimedia Commons.

Si no tenemos padres longevos.

No teniendo la suerte de padres longevos, podemos adoptar conductas que ayuden a prolongar la vida y la vida saludable.
Hoy sabemos que, el tipo de alimento y el momento de alimentarnos, es determinante para nuestra salud. Y la forma de alimentarnos debe incluir el ayuno. El ayuno tiene un efecto positivo ampliamente documentado.
Otro recurso de importancia capital, es el ejercicio físico. Antes del automóvil, y de los artefactos modernos, las personas hacían ejercicio por necesidad. Caminaban mucho, y se ejercitaban con las tareas domésticas. Los trabajos manuales eran los más comunes.
Hoy, en los países desarrollados, los médicos debemos prescribir el ejercicio. Deberíamos, a menudo nos olvidamos de hacerlo.
Sabemos hoy que el ejercicio físico, y otras formas de hormesis, favorecen la longevidad.

Hormesis: proceso durante el cual, una dosis baja de un agente o estímulo estresante, es capaz de activar respuestas adaptativas, que fortalecen la resistencia de las células y el organismo frente a un estrés más severo.

Finalmente, algunas sustancias, utilizadas como suplementos nutricionales, y algunas drogas, pueden modificar favorablemente el proceso de envejecer.

Para lograr más años, y años saludables, consideraremos el efecto de:

· La restricción calórica, el ayuno y el ciclo circadiano.

· La dieta apropiada.

· El ejercicio físico y la hormesis.

· Suplementos nutricionales que favorecen la longevidad.

Iré desarrollando esos cuatro apartados, como posteos sucesivos. En este primero:

Restricción calórica, ayuno y ciclo circadiano.

Es habitual comenzar estas reflexiones mencionando a Hipócrates, y sus famosas frases: “...que la comida sea tu medicina”.
O aquella de, “comer cuando se está enfermo alimenta la enfermedad”. Indicando que el tema de la alimentación es una preocupación antigua.
Hay evidencia cierta de que, “comer tanto como se me ocurre” y engordar, acelera la aparición de enfermedades y acorta la vida.
Una dieta de muchas calorías, la comida industrializada y el sobrepeso, enferman y envejecen.
Y estamos yendo por el camino equivocado. En muchos países, la obesidad y el sobrepeso afectan alrededor del 50% o más, de la población. Peor aún, la obesidad de los niños, es una verdadera epidemia.

En Argentina.

El 61,6% de los argentinos tiene exceso de peso. En una proporción de 36,2% de personas con sobrepeso y 25,4% con obesidad.
El sobrepeso y la obesidad aumentaron del 49% al 61,6% entre el 2005 y el 2018. Además, el 12.7% de los argentinos son diabéticos. (Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo, 2019. Secretaría de Gobierno de Salud y el INDEC.) (3)

El ambiente obesogénico.

Los cambios, provocados por la vida moderna, han transformado el medio ambiente en que vivimos, en un ambiente obesogénico.
La comida barata industrializada, ampliamente disponible, es obesogénica, abunda en hidratos de carbono refinados y grasas. Rica en calorías, sal, azúcar y saborizantes. Para inducir su consumo ilimitado. Vacía de nutrientes esenciales.
Faltos de ejercicio, en trabajos sedentarios. Volviendo a casa en un transporte, a sentarnos a mirar televisión, jugar en la play, mirar las redes. (ver mi post “El peligro de estar sentado”).
Lejos de aquellas épocas del hombre en sus inicios, que debía salir a cazar o buscar alimento en la naturaleza, ejercitándose constantemente, con gran gasto de energía.

El ejemplo de Alvise Cornaro.

Alvise Cornaro (1467-1566), (Luigi Cornaro), fue un noble veneciano del Renacimiento que, tras recibir una importante herencia, y gracias a sus buenas dotes para los negocios y las inversiones, se dedicó a estudios diversos y al mecenazgo.
Se hizo conocido, hoy recordado, por su libro “Discorsi della vita sobria”, que escribió sobre los que consideraba, eran los secretos de la larga vida.
Cuando tenía 40 años, Cornaro se encontró exhausto y con mala salud. Condición que atribuyó a sus hábitos hedonistas, a su afición a las reuniones con amigos, con excesos en comidas, bebidas y otros pecados.
En algún momento, alarmado por su estado, decide cambiar, y pone en práctica lo que hoy llamaríamos restricción calórica.
Limitándose con lo que llamó, “el principio cuantificador”, no más de 350 gramos de comida por día, huevos, carne, pan, sopa, y 400 cc de vino. En el libro describió su nuevo régimen. Después de iniciar esta dieta mejoró, y vivió hasta los 99 años.
Aconseja también el ejercicio, largas caminatas. Evitar los pensamientos negativos, moderar las pasiones. Llevar una vida familiar armoniosa y cultivar muchas amistades.
Constituye el primer ejemplo histórico, del que tenemos noticia, acerca de este dilema de comer o no comer. Los Discorsi, desde su publicación original, han sido traducidos a muchos idiomas y han tenido centenares de ediciones.

Luigi Cornaro, por Tintoretto

Las estrategias en relación a la alimentación y la longevidad se centran en:

· La restricción calórica.

· El ayuno.

· El respeto del ciclo circadiano.

· La “restricción dietética”, de proteínas y aminoácidos.

Los ritmos circadianos son cambios en el organismo que siguen un ciclo de 24 horas. Estos procesos responden, principalmente, a la luz y la oscuridad. Afectan a todos los seres vivos, animales y plantas.

Restricción calórica. La experiencia de Clive McCay.

Clive McCay, un investigador de la Universidad de Cornell, en 1933, hizo una experiencia de reducción de la ingesta de calorías en ratas.
Tomó dos grupos, a uno lo dejó comer libremente. Midió lo que comían y calculó una disminución del 30%, para ofrecer esa dieta limitada al grupo experimental. Su objetivo era determinar cómo afectaba el crecimiento de los animales. El experimento se iniciaba después del destete.
El resultado fue que crecían menos, pero vivían más. En promedio, las que comían libremente vivieron 600 días. Las que comieron menos, un promedio de 900 días; aunque algunas llegaron a vivir más de 1200 días.
(McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. J Nutr.1935; 10:63–79.)
Surgió así el paradigma de que la restricción de calorías alarga la vida.
Casi medio siglo después, Roy Walford y Richard Weindruch, reportaron que la restricción calórica en ratas adultas, a los 12 meses de edad, no solo aumentaba la longevidad, sino que también reducía la incidencia de cáncer en un 50 %.
(Weindruch R, Walford RL., Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect on life-span and spontaneous cancer incidence. Science, March 12, 1982; 215(4538), 1415-8)

En este cuadro vemos la sobrevida de ratones sometidos a distintos niveles de restricción calórica. A menos calorías más larga es la vida.

En los años siguientes, el efecto de la restricción de calorías fue confirmado en la mayoría de los seres vivos, desde los unicelulares como las levaduras. Pasando por invertebrados, insectos, ratas, ratones y primates. Sugiriendo que el procedimiento involucra mecanismos que se han conservado a lo largo de la evolución.
La restricción de calorías, en diversa proporción, alarga la vida en todas las especies estudiadas. Desde las levaduras a los mamíferos. Incluso en los monos Rhesus, que son los más parecidos al hombre.
(Fontana L, Partridge L, Longo VD., 2011) (4), (Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. 2009) (5), (Holloszy JO, Fontana L 2007) (6), (Longo VD, Anderson RM.,2022) (7)
Hoy está aceptado que la restricción calórica prolonga la vida. Hoy sabemos que, comer poco es bueno para vivir más y estar sano, como afirmaba Cornaro.
Se habla a menudo de las llamadas “zonas azules”, lugares donde muchas personas llegan o sobrepasan los 100 años de edad, Okinawa, Ikaria, Cerdeña y otras. Varios factores podrían explicar la longevidad de sus habitantes, entre ellas que, en todas, la dieta es baja en calorías y no es frecuente la obesidad.

El estudio Calerie.

CALERIE, (Comprehensive Assessment of Long Term Effects of Reducing the Intake of Energy),se denominó la primera investigación sobre el efecto de la restricción calórica en humanos no obesos. (Rickman AD, Williamson DA, et al., 2011) (8). Hubo un estudio en 2006, inicial de 6 meses y un segundo estudio en 2007, de dos años. Fueron reclutados voluntarios, de peso normal, en los que se determinó con precisión el gasto calórico y se los instruyó para llevar una dieta restringida en un 25% de calorías.
Hicieron vida normal y fueron asiduamente controlados, recibiendo entrenamiento y recursos para calcular las calorías y elegir alimentos que permitieran la restricción considerada en cada caso. Seguidos durante dos años, se observó una reducción de la presión arterial, colesterol, triglicéridos, marcadores de inflamación y aumento del colesterol HDL.
La conclusión del estudio en la publicación definitiva fue:
“La restricción calórica disminuye ampliamente los factores de riesgo cardiometabólicos, sin efectos adversos en la calidad de vida.”
Recientemente, en febrero del 2022, se publicó un estudio del tejido adiposo, de personas que formaron parte de CALERIE.
Olga Spadaro y su grupo, identificaron la disminución de la acetilhidrolasa del factor de activación plaquetaria (PLA2G7). (Spadaro O, Youm Y, Shchukina I, et al., 2022) (9) Publicado en Science.
Paralelamente estudiaron un modelo animal en el que PLA2G7 fue inhibido genéticamente. Resultando en una protección contra la disfunción del timo y la inflamación, que se asocian al envejecimiento.
La presencia de valores elevados de PLA2G7, se ha relacionado con aterosclerosis, diabetes, enfermedad cardiovascular y enfermedades autoinmunes. (Rhoads TW, Anderson RM.,2022) (10).

La dieta CRON.

Hay personas han puesto en práctica la idea de restringir diariamente las calorías de su dieta. Entre ellos, miembros de la Calorie Restriction Society International. Hacen la dieta CRON, por “Calorie Restriction with Adequate Nutrition”.
Muy baja en calorías, mantiene niveles apropiados de proteínas, vitaminas y minerales.
Quienes la siguen son extremadamente delgados, con escasa musculatura y siempre con frío. Los Cronies, como se los llama, tienen por lo general bajos niveles de la hormona tiroidea T3 y normales T4 y TSH. Una disminucion de las hormonas tiroideas puede favorecer la longevidad al reducir el metabolismo, el stress oxidativo y la senescencia celular. Esto se ha observado en personas centenarias. Los parámetros de laboratorio y otros estudios en los Cronies son promisorios. (Holloszy JO, Fontana L., 2007) (6)
En resumen, la restricción calórica sin malnutrición sería la más potente y reproducible intervención para aumentar la longevidad y proteger del cáncer en los mamíferos.
Esta práctica implica comer muy poco todos los días. Resulta penosa o inaceptable para la mayoría de las personas. Surge entonces la idea del ayuno intermitente, cuyos beneficios son similares o superiores a la restricción calórica permanente.

Este libro de Roy Walford, describe una dieta, baja en calorías y adecuada en todos los nutrientes. Dieta CRON.

Ayunar.

En la antigüedad, filósofos, pensadores y médicos, experimentaron y promovieron los efectos terapéuticos del ayuno. Hipócrates, Platón, Sócrates, Aristóteles, Galeno, Avicena, entre otros, elogiaron el ayuno.
Nuestros ancestros lejanos no podían consumir tres comidas abundantes por día, regularmente dispuestas, y algún snack cuando se les ocurriera. Tampoco llevaban una vida sedentaria, pasaban el día en busca de alimentos, recolectando y cazando.
Comían cuando podían, y seguramente pasaban días sin comer. Practicaban, sin quererlo, lo que hoy llamamos ayuno intermitente. La capacidad para el ayuno intermitente está escrita en nuestros genes.

El ayuno intermitente.

El inicio. Las experiencias de Carlson y Hoelzel.

La primera evidencia de los beneficios del ayuno intermitente, fueron los estudios de Anton Carlson y Frederick Hoelzel, del Departamento de Fisiología de la Universidad de Chicago. Publicaron sus resultados en:
“Anton J. Carlson, Frederick Hoelzel, Apparent Prolongation of the Life Span of Rats by Intermittent Fasting, The Journal of Nutrition, 1946. 31, (3), 363–375”. (Aparente prolongación del tiempo de vida de las ratas, por el ayuno intermitente.)
En la introducción del artículo, hacen mención de los trabajos de Clive McCay, el iniciador del concepto de restricción calórica continua. También recuerdan a Luigi Cornaro.
En esta experiencia, se les permitía a los animales comer libremente y obligaba a ayunar cada 2, 3 o 4 días, en diferentes grupos. El mejor resultado se obtuvo con un día de ayuno cada 3 días. Se observó un aumento del 30% en la longevidad y se redujo drásticamente la incidencia de tumores.
Este estudio seminal de Carlson y Hoelzel, fue seguido de muchos otros. Pudo determinarse que la restricción intermitente, era igual o más efectiva, en cuanto a la prolongación de la vida y la disminución de las enfermedades, que la restricción calórica diaria.
Varios protocolos de ayuno intermitente, tienen actualmente evidencia promisoria en seres humanos. En general se agrupan en 5 categorías:

Ayuno en días alternos. Un día de ayuno, consumir solo líquidos sin calorías y comer libremente al día siguiente. (Varady K A., Hellerstein, M K., 2007) (11) (Mattson MP, Longo VD, Harvie M., 2017) (12)

Ayuno de 2 días por semana. La dieta 5-2, fue popularizada en Gran Bretaña en el 2012, por el Dr. Michael Mosley, que hizo programas en la BBC, sobre los beneficios del ayuno. Publicó en 2013 el libro “The 5:2 Fast Diet”. Esta dieta implica 5 días de ingesta normal, y 2 días en que la ingesta se limita a 500 calorías.

Ayuno periódico. Propuesto, entre otros, por Valter Longo, investigador del Longevity Institute, Universidad de Southern California. Longo denomina “Fasting Mimicking Diet”, “La dieta que se asimila al ayuno”, a su propuesta. Consiste en cinco días de ayuno parcial, con ingesta de 500-600 calorías. Aconseja realizarlo cada 2 o 3 meses. (Brandhorst S, Choi IY, Wei M, et al., 2015) (13) (Longo, V.D., Di Tano, M., Mattson, M.P., et al., 2021) (18) (Longo VD, Anderson RM., 2022) (7)

“Time Restricted Eating”. Consiste en comer libremente durante un número limitado de horas, seguidas de muchas horas de ayuno. Prolongar el ayuno nocturno habitual. Por ejemplo, comer entre las 12 y las 18 hs, o entre las 8 y las 14 hs. Esto crea un intervalo de 18 horas de ayuno. (Longo VD, Panda S., 2016) (14) (Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al., 2019) (16). Es una forma de mantener un periodo largo de ayuno durante cada día. Debe hacerse siguiendo el ritmo circadiano, como veremos en el próximo apartado. Este esquema TRE, “Time Restricted Eating”, traería beneficios notables para el organismo.

Ayunos prolongados de 15-21 días. Una o dos veces por año. Bajo control médico pueden ser realizados por la mayoría de las personas. (Wilhelmi de Toledo F, Grundler F, Bergouignan A, Drinda S, Michalsen A., 2019) (19). Existen clínicas dedicadas a la práctica estos ayunos. En Marbella, la Clínica Buchinger, donde han ayunado muchos famosos, como el escritor Mario Vargas Llosa y el actor Sean Connery.

El ciclo circadiano.

En la sociedad moderna, los humanos, sometidos a presiones sociales, horarios de trabajo e iluminación artificial en los hogares, permanecemos muchas horas despiertos. Consumimos alimentos durante más tiempo y muchas veces en exceso. Comer tarde, acostarse tarde, dormir poco, perjudican la salud.
El ciclo circadiano, es el resultado de un sistema, que organiza en ritmos de 24 horas, el metabolismo, la fisiología y la conducta. Diversos genes intervienen coordinando este ciclo: BMAL1, CLOCK, PER1/2 y CRY 1/2.
La sensibilidad a la insulina y el efecto térmico de los alimentos tienen ritmos de 24 horas, con pico en la mañana. El cortisol, la insulina y la hormona del crecimiento tienen ritmos similares.
El ser humano es animal diurno, los cambios hormonales propios de la oscuridad y la necesidad de dormir, comienzan a las 18 horas. El ciclo diurno va desde las 06.00 a las 18.00 horas.
Las experiencias que justifican el tipo de ayuno intermitente llamado “Time Restricted Eating” (comer en un tiempo restringido), se realizaron respetando los ciclos circadianos. Curiosamente, la misma cantidad de calorías engordan más si se comen fuera de ese ciclo, diurno en humanos, nocturno en ratas y ratones.
De estos estudios se dedujo la importancia de que las comidas se hagan en horario diurno. No deberíamos comer tarde, como lo hacemos, sino cenar temprano. Comer, además, en esa ventana de tiempo limitada, idealmente de 6 a 8 horas. (Melkani GC, Panda S., 2016) (15)
Los estudios indican que TRE mejora los parámetros cardíacos y metabólicos en animales de laboratorio y en humanos. Prolonga la vida en ratones y reduce la incidencia de tumores.
(Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al., 2019) (16). Ver también: (Duregon, E., Pomatto-Watson, L.C. et al. 2021) (17),
Esta forma de ayuno intermitente, está recibiendo mucha atención por parte de los medios. A menudo no se aclara, que el fundamento de su efectividad se relaciona con el respeto del ritmo circadiano.
Una variante es el método que ha alcanzado alguna difusión reciente, por sus siglas en inglés, OMAD, “One Meal a Day”, “Una Comida por Día”.

Imagen tomada del blog español “Yo Elijo Cuidarme”, 14 de mayo 2020.

Una pequeña historia.

Una curiosa y precursora publicación de ayuno intermitente en humanos, fue la realizada, hace muchos años, por un médico español, en personas que residían en un establecimiento geriátrico de Madrid.
Fue un estudio de ayuno parcial en días alternos. Un grupo recibió una dieta de 1200 calorías, en días alternos, pudiendo alimentarse libremente los demás días. Implicaba una restricción calórica del 30%. El otro grupo eran personas que comían libremente todos los días.
Incluyó 30 personas en cada grupo. Seguidos durante 3 años se observó una notable disminución de la mortalidad y días de enfermedad, en el grupo experimental.
Realizado en España, y publicado originalmente en una revista argentina, La Prensa Medica, y luego en la Revista de Clínica Española.
El trabajo no habla de consentimiento informado, tan necesario hoy, pero agradece a los participantes, sin duda voluntarios. El título, ajeno a cierta sensibilidad actual, habla de viejos, no de adultos mayores u otros eufemismos. El resultado fue positivo, entre los que ayunaron hubo menos enfermos y menos fallecimientos, en los dos años que duró la experiencia.
VALLEJO E. A. La dieta de hambre a días alternos, en la alimentación de los viejos. Prensa Med. Argent. 1957, enero11;44(2):119-20. PMID: 13453175. (20)

Efectos del Ayuno.

En humanos, los datos sobre ayuno intermitente, sugieren que permite bajar de peso, disminuye los niveles de insulina, la presión arterial, la inflamación y el apetito. Disminuye la resistencia a la insulina, el stress oxidativo, aumenta la autofagia. Induce cambios favorables en los mecanismos involucrados en el envejecimiento, sirtuinas, hormonas, el factor neurotrófico cerebral (BDNF), IGF-1 y TOR. Disminuye la posibilidad de desarrollar cáncer.
Traduzco unos párrafos de la publicación de Rafael de Cabo y Mark Mattson, sobre ayuno intermitente, en el New England Journal of Medicine, en 2019.
“...El organismo responde minimizando los procesos anabólicos, (síntesis, crecimiento, reproducción), y favoreciendo el mantenimiento y la reparación, aumentando la resistencia al stress, reciclando las moléculas dañadas, estimulando la producción de nuevas mitocondrias y la supervivencia celular. El resultado es la mejoría de la salud y la resistencia a las enfermedades”. (de Cabo R., Mattson MP., 2019) (21)
Durante el ayuno las células sufren lo que se suele llamar “stress adaptativo”. El stress adaptativo activa diferentes procesos. Aumenta la producción de antioxidantes y la reparación del DNA. Se forman nuevas mitocondrias y se pone en marcha la autofagia, para limpiar los desechos y reciclarlos.
Aumenta la producción de células madre, necesarias para la renovación de los tejidos. Se posterga la inmunosenescencia, es decir la perdida de las defensas que trae el envejecer. Mejora la proteostasis, la fidelidad de la copia de nuevas proteínas. Está demostrado que prolonga la vida en animales de laboratorio.
Valter Longo, que preconiza el tipo de ayuno intermitente que denomina: “Fasting mimicking diet”, (“Dieta que se asimila al ayuno”), a practicar durante 5 días, varias veces al año, observa:
“En un estudio randomizado con 100 voluntarios sanos, ciclos de 5 días de este tipo de ayuno intermitente, realizado una vez por mes, durante 3 meses, se observó la reducción de múltiples factores de riesgo para las enfermedades de la vejez. Diabetes, cáncer y enfermedad cardiovascular.
Se redujo el peso corporal, la grasa abdominal, la tensión arterial, el nivel de IGF-1, glucosa, triglicéridos, colesterol y proteína C reactiva. Notablemente, los efectos sobre estos parámetros se mantuvieron por varios meses, con la dieta habitual de estas personas.” (Longo, V.D., Di Tano, M., Mattson, M.P., Guidi, N., 2021) (18)
Esta “Dieta que se asimila al ayuno”, es una dieta vegetariana, baja en calorías, (500-600 cal., por día.), baja en proteínas e hidratos de carbono.
En Estados Unidos y otros países, se puede conseguir como una dieta ya preparada, lista para el consumo, bajo la marca “The Prolon Fasting Mimicking Diet”. La produce una empresa llamada L-Nutra Inc.
En Internet hay muchos sitios donde se explica cómo se puede preparar algo similar, con alimentos comunes.

¿Y entonces?

Para la mayoría de las personas la idea de ayunar es escandalosa.
Muchos expertos en nutrición condenan el ayuno, los médicos en general lo ignoran o lo rechazan. Pero las evidencias, si nos tomamos el tiempo y tenemos la decisión de estudiarlas, avalan el ayuno.
Un compromiso con el ayuno, puede ser la dieta TRE, comer entre las 12 y las 18 horas, (o en otra ventana de tiempo de 6 horas), libremente, y solo tomar líquidos sin calorías, fuera de esas horas.
Otra alternativa de mínima puede ser practicar un ayuno de 24 horas un día a la semana. En ancianos y en personas enfermas, será conveniente la opinión y el control de un médico, experto en el tema.

Niños y jóvenes.

Estas consideraciones son válidas para los adultos, niños y jóvenes no lo necesitan.
En niños y jóvenes existe otro problema, el de la obesidad. Creciente en el mundo desarrollado, resultado de una dieta inadecuada, industrializada, excesiva en hidratos de carbono, en sus mil formas, incluyendo las omnipresentes gaseosas dulces.
Contribuye además la falta de ejercicio físico de muchos niños, adictos a las pantallas. Corregir este tipo de excesos y hacer que niños y jóvenes coman comida real y hagan ejercicio, es una prioridad de salud pública.

Calorías. Ayuno. El efecto y las causas.

Los estudios sobre restricción calórica o ayuno intermitente han sido realizados principalmente en el laboratorio. No existen estudios de este tipo y que duren años, en humanos.
Tanto en restricción calórica, como en ayuno intermitente, se han extendido por algunos meses. CALERIE, por dos años. Estos estudios humanos, en plazos breves, son promisorios.
Hay dos notables estudios llevados a cabo, en primates, monos Rhesus, como programas independientes, uno en el Wisconsin National Primate Research Center y otro en el National Institutes on Aging. Ambos de Estados Unidos.
Los Rhesus y los humanos compartimos genomas casi idénticos. Por lo tanto, estas experiencias son más extrapolables al ser humano.
Sometieron a monos Rhesus a una restricción calórica del 30 por ciento. El promedio de vida en cautiverio de un Rhesus es de 27 años. La experiencia se inició con animales adultos, de entre 7 y 14 años y fueron seguidos durante 20 años.
Ambos programas observaron al finalizar, que los animales restringidos sufrieron pocas enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Hubo una disminución del 50% de la incidencia de cáncer y enfermedad cardiovascular. Se redujo la pérdida de masa muscular y la pérdida auditiva. Se observó una notable preservación de la estructura cerebral.
En el estudio Wisconsin se logró la prolongación de la vida. Al final de los 20 años que duró el estudio, el 80 % de los animales estaban vivos en el grupo restringido en calorías, y solo el 50 % en el grupo control. (Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al., 2009) (5).
En el estudio NIA, la prolongación de la vida no fue evidente. Diferencias en la metodología de ambas experiencias explicarían las diferencias en los resultados. (Mattison JA, Colman RJ, Beasley TM, et al., 2017) (22)

La experiencia de restricción calórica, en monos Rhesus. A y B, comieron libremente. C y D restricción de calorías. Fotografiados a los 27 años, límite de vida en estos animales. (Universidad de Wisconsin)

Efectos y causas.

El efecto de comer poco y ayunar implica la activación de múltiples procesos. Los que siguen son comentarios incompletos acerca de algunos de ellos. Otros esperan ser descubiertos.
Los sistemas que detectan nutrientes, informan de la presencia o falta de los mismos.
Entre las adaptaciones que se producen cuando faltan nutrientes, se observa actividad aumentada de sirtuinas, proteínas FOXO, AMPK, y Nrf2.
Las sirtuínas son una familia de proteínas con el misterioso papel de deacetilasas de histonas (HDACs). Existen siete sirtuínas, regulan la respuesta al estrés, la apoptosis, la reparación del ADN y tienen otras funciones.
Los factores de transcripción FOXO, según se desprende de diversos estudios, son determinantes para el logro de la longevidad y la salud en los seres humanos. (Martins R, Lithgow GJ, Link W., 2016) (23)
AMPK, es el regulador central de la homeostasis energética, coordina la relación entre la disponibilidad de nutrientes y las demandas de energía. Su activación ejerce efectos sobre el metabolismo de la glucosa, los lípidos y la síntesis de proteínas. Modula funciones del hipotálamo.
El factor nuclear eritroide-2, Nrf2, es un regulador de la resistencia celular a los oxidantes. Controla la expresión de las respuestas antioxidantes. (Ma Q., 2013) (24)
Se produce un aumento de la concentración de adiponectina. Esta hormona producida por los adipocitos, ejerce efectos antiinflamatorios y es parte del efecto antiinflamatorio de la RC.
La actividad de más de 50 genes con actividad pro inflamatoria es inhibida. Esta disminucion de la inflamación explicaría en parte los efectos beneficiosos sobre las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.
Disminuye la actividad de dos complejos proteínicos, llamados IGF-1 y m-TORC.
Para crecer y reproducirse las células deben producir nuevas proteínas, lípidos y nucleótidos El rol central en estos procesos lo ocupan IGF-1 y mTORC.

IGF-1.

El factor de crecimiento insulínico tipo 1, también conocido como somatomedina C, o IGF-1 ( insulin-like growth factor-1) es una hormona polipeptídica producida principalmente en el hígado, por efecto de la hormona del crecimiento, (GH). Interviene en la regulación del crecimiento, la proliferación y supervivencia tisular.
La reducción de la actividad de IGF-1 aumenta la longevidad de muchas especies, a pesar de sus efectos generalmente tróficos y protectores.
Estudios que demostraron la posibilidad de retardar el envejecimiento, reduciendo IGF-1, se condujeron en el gusano Caenorhabditis elegans. Más tarde, en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, determinaron igual efecto. Posteriormente en otros modelos animales.
Ver: (Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al., 2014) (25). (Rahmani J, Kord Varkaneh H. et al., 2019) (26) (Barzilai N, Bartke A., 2009) (27)

m-TORC.

m-TORC, es el “Objetivo mecanistico de la Rapamicina” (Mechanistic Target of Rapamycin). Fue denominado así porque es inhibido por el antibiótico Rapamicina.
Está formado por dos moléculas distintas: m-TORC-1 y m-TORC-2. Para simplificar me voy a referir a este complejo como TOR.
Indica a las células que deben crecer y reproducirse en tiempos de abundancia, y dejar de hacerlo cuando la comida escasea, manteniendo un equilibrio para que el organismo funcione de forma óptima.
Un exceso de TOR se relaciona con la reducción de la esperanza de vida, el cáncer y enfermedades crónicas.
Debido a los muchos procesos críticos que regula, TOR no debe ser visto como bueno o malo, sino que tiene una función, un momento y un propósito.
TOR beneficia al cuerpo cuando funciona de forma óptima. Promueve el crecimiento, en la infancia y la adolescencia. Hasta llegar a la adultez nos hace crecer y madurar.
Terminadas las etapas del crecimiento, llegados a la adultez promueve el envejecimiento. Estimulando TOR envejecemos.
TOR se asocia a muchas enfermedades. Se lo ha implicado en la diabetes y la obesidad. Parece ser central en la patogenia del lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Está relacionado con el cáncer y lo promueve. Activación aumentada de TOR se observa en varias neoplasias humanas. (Perl A., 2015) (28) La inhibición de mTOR es un posible tratamiento de algunos cánceres.

 ¿Qué estimula a TOR?

  La activación de TOR depende de varias señales, la disponibilidad de nutrientes, glucosa, aminoácidos, (en especial los de cadena ramificada, leucina, valina, isoleucina), metionina, oxígeno. Y de factores tróficos como la insulina. Carnes, queso, leche, huevos, otras fuentes de proteínas, y los hidratos de carbono, activarán TOR.
El sensor TOR, le dará a la célula instrucciones para el crecimiento y paralelamente para la disminución en los niveles de reparación. Estando activo TOR promueve los procesos anabólicos, el mantenimiento de la estructura celular y sus funciones, la creación de nuevas mitocondrias. Cuando las células están sometidas a escasez de nutrientes o hipoxia se frena TOR, se frena la biosíntesis y comienza la autofagia para reciclar y eliminar desechos celulares.
Activado por insulina, proteínas, y otros nutrientes, TOR estimula el crecimiento, la hipertrofia muscular y la fuerza. Es el, metafóricamente, MO-TOR del desarrollo. (Papadopoli D, Boulay K, et al., 2019) (29) (Kennedy BK, Lamming DW., 2016) (30)
mTOR se activa con el ejercicio. El ejercicio aumenta TOR en el músculo, el cerebro y el corazón, e inhibe mTOR en las células de la grasa y el hígado. Comiendo muchas proteínas y haciendo ejercicio con pesas, hacemos crecer el músculo, como lo saben los fisicoculturistas. (Watson K, Baar K., 2014) (31)
IGF-1 y TOR, son necesarios, sin ellos no crecemos. No siempre buenos, están involucrados en el cáncer, la artritis, la osteoporosis, el envejecimiento y otras desdichas.
A su vez, mutaciones que inactivan las funciones de TOR, prolongan la vida de las levaduras, los gusanos, las moscas y, más recientemente, los ratones. Este efecto se demuestra además inhibiendo este complejo con un antibiótico, llamado Rapamicina. (Sabatini, David., 2017) (32), (Sangüesa G, Roglans N., et al., 2019) (33)
Paradójicamente, la pérdida de músculo y de fuerza muscular en la vejez, se asocia con mayor activación de TOR en el músculo. La inactivación de TOR con Rapamicina, previene el deterioro muscular del envejecimiento.
Rapamicina:  sustancia producida por Streptomices Hygroscopicus, una bacteria aislada de la tierra de la isla de Pascua, (denominada Rapa Nui por los polinesios).
De allí su nombre. Primero se valoró como antifúngico. Actualmente Rapamicina se utiliza como inmunodepresor para evitar el rechazo de trasplantes, como droga anticáncer y en otros procesos. (Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN., 1975) (34)
Tratando de determinar su mecanismo de acción se descubrió TOR y el papel que cumple como el regulador principal del metabolismo y el crecimiento. (Sabatini, D.,2017) (32) (Laplante M, Sabatini DM., 2012) (35)

Y la autofagia.

  Este es el proceso por el cual la célula recicla las proteínas dañadas o anormales, las mitocondrias que necesitan reemplazo, y otras sustancias del citoplasma.
La autofagia es indispensable para el buen funcionamiento celular. Es la base del sistema de mantenimiento del organismo. Cuando ingresan nutrientes se activan IGF-1y TOR y la autofagia cesa. (Bitto A, Lerner C, Torres C., et al., 2010) (36)
El aumento de la autofagia se asocia con un aumento de la esperanza de vida. (Laplante M., Sabatini DM., 2012) (35) (Nakamura S, Yoshimori T. 2018) (37)

 Detener el MOTOR.

  La evidencia acumulada en las últimas décadas sugiere que el objetivo primario para frenar el envejecimiento es actuar sobre la respuesta de TOR a los nutrientes. La inhibición de TOR ha demostrado prolongar la vida en varios modelos animales, y conferir protección contra la mayoría de las enfermedades asociadas al envejecer. Drogas como la Rapamicina y algunos nuevos derivados como el Sirolimus y el Everolimus, cuyo uso está aprobado con varias indicaciones, podrían ser de valor en ese sentido. La presencia de efectos secundarios previene su uso en personas sanas, hasta el momento actual.

 La restricción dietética. Proteínas y aminoácidos.

 Restricción de proteínas.

  La restricción de proteínas, prolonga la vida de animales de laboratorio, pero el efecto es menos notable que la restricción calórica. La restricción de proteínas y su efecto se remonta a un estudio de McCay, que en 1929 demostró su efecto en un pez, la trucha.
Comparando ambas intervenciones en ratas Wistar, la restricción de calorías aumentó la sobrevida en un 75%, la de proteínas un 15% (Yu BP, Masoro EJ, McMahan CA., 1985) (38)
Un estudio en personas que practican habitualmente restricción calórica, consumiendo la dieta CRON, 1.7 gr. de proteína por Kg. de peso, mantienen los niveles de IGF-1. (Miembros de la Calorie Restriction Society).
Si en ellos se reduce dicho consumo a 0.95 gr./Kg., se observa marcada disminucion de IGF-1. los autores concluyen “…a diferencia de los roedores la restricción calórica severa en humanos no reduce la concentración de IGF-1 y la relación IGF-1/ IGFBP-3, sugiriendo que el menor consumo de proteínas pudiera ser un componente importante de intervenciones anti-envejecimiento y anti-cáncer. (Fontana L, Weiss EP, Villarreal DT, Klein S & Holloszy JO, 2008) (39)
La restricción de proteínas puede disminuir IGF-1 y aumentar la sensibilidad a la insulina. Una baja resistencia a la insulina es un marcador de envejecimiento saludable.
La restricción de proteínas puede inhibir el crecimiento tumoral. (Hanjani NA, Vafa M., 2018) (40)
Se ha postulado que, en humanos, el consumo excesivo de proteínas, podría ser perjudicial. Morgan E. Levine et al., evaluaron la dieta de 6.381 personas, hombres y mujeres, de 50 o más años, del estudio NHANES III, en Estados Unidos. (The Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III). Fueron seguidos durante 18 años.
Observaron que, en las personas de 50 a 65 años, el consumo de proteínas elevado, superior al 20% en su dieta, aumenta significativamente el riesgo de muerte por cáncer y por todas las causas. El efecto era más notable en los individuos con niveles elevados de IGF-1.
A la inversa, en los mayores de 65 años, el mayor consumo de proteínas redujo en un 21 y 28 %, la incidencia de cáncer y la mortalidad. Esta diferencia entre edades es muy difícil de interpretar. Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, et al., 2014) (25)
Parecen confirmar lo anterior: (Zheng W, Li R, Zhou Y, Shi F, et al., 2022) (41) (Senior AM, Solon-Biet SM., et al., 2019) (42)
Morgan Levine y su grupo recomiendan que, hasta la edad de 65-70 años, se consuman 0.7 a 0.8 gr. de proteínas por kilogramo de peso, por día. En lugar del habitual consumo de 1 a 1.3 gr. que es el común entre personas de 19 a 70 años, (en Estados Unidos).  En adultos mayores debería ser de 1/1.2 gr., Kg. Hay opiniones que sugieren hasta 2 gramos por Kg. en adultos mayores.
Se considera que 0,7-0.8 gr. de proteína por Kg. de peso es el valor mínimo necesario, en humanos adultos. (Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al., 2014) (25) (Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D., 2019) (43).
Cabe destacar que la validez de los datos de NHANES III, han sido puestos en duda, por basarse en el uso de cuestionarios para determinar la calidad y frecuencia de la alimentación. (Archer E, Pavela G, Lavie CJ., 2015) (44) (Young, S. & Karr, A., 2011) (45)
 Dado que la literatura es constantemente contradictoria, especialmente en nutrición, veamos esta otra alternativa.
En un análisis de 64 estudios de intervención y observacionales, sobre los efectos del consumo de proteínas, los autores de esta revisión informan

“…En cuanto a los efectos perjudiciales de una elevada ingesta de proteínas la evidencia no es concluyente. Pero no puede descartarse totalmente que ocurran con ingestas de proteínas de alrededor de 2 grs./Kg. de peso corporal (20 a 23 % del consumo de energía) Para determinar los posibles efectos adversos de consumos de proteína que exceden el 20 o 23 % de la dieta, son necesarios nuevos estudios.”

(Pedersen AN, Kondrup J, Borsheim E., 2013) (46)

  La dieta de Okinawa, donde muchas personas viven saludables hasta los 100 años y más, es baja en proteínas. Este suele ser un argumento a favor de dietas bajas en proteínas. La situación en Okinawa es, sin embargo, más compleja.
La dieta es baja en calorías. Aunque la modernización puede estar cambiando los hábitos, niños y adultos consumen un 80% de la habitual ingesta de calorías del resto de los japoneses. La gran mayoría de la población es delgada y mantiene ese peso normal toda la vida.
La energía en esta dieta deriva de un 9% de proteínas y 85% de carbohidratos complejos. (Le Couteur DG, Solon-Biet S. et al., 2016) (47).
En Okinawa la fuente principal de carbohidratos no es el arroz blanco, como en el resto de Japón. Es un tipo de batata, rico en antioxidantes, denso en nutrientes, bajo en calorías y en índice glicémico.
Los adultos mayores parecen ser inmunes a la mayoría de las enfermedades de la vejez. Estudios sugieren que los okinawenses son un grupo genéticamente distinto, presentan con frecuencia genes que están relacionados con mayor longevidad.
Las personas centenarias presentan un raro fenotipo que aparece entre 10 a 20 personas por cada 100.000, en la mayoría de los países. En Okinawa se da una cifra de 40-50 por cada 100.000.
Los hijos de los centenarios en Okinawa tienen mayor posibilidad de llegar a esas edades, 3 veces más en mujeres, y casi 6 veces más en varones. (Willcox DC, Willcox BJ, Hsueh WC, Suzuki M., 2006) (48)

Restricción de aminoácidos.

  Varias investigaciones parecen confirmar que la restricción dietaria de metionina, y la de aminoácidos de cadena ramificada, leucina, isoleucina y valina, aumentan la longevidad media y máxima en ratas y ratones. Alcanzando efectos similares a los de la restricción calórica.
Los roedores alimentados con una dieta pobre en metionina tienen una sobrevida un 45% mayor que los controles. (Orentreich N, Matias JR., 1993) (49) (Plummer JD and Johnson JE., 2019) (50) (Kitada M, Ogura Y, Monno I, Xu J, Koya D., 2021) (51)
A su vez, otros estudios en animales, sugieren que los aminoácidos de cadena ramificada: leucina, isoleucina y valina, serian clave en cuanto a los beneficios generados por la restricción de proteínas en el envejecimiento. (Yu D, Richardson NE, Green CL, et al., 2021) (52) (Richardson NE, Konon EN, Schuster HS, et al., 2021) (53) (Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al., 2016) (54)
El cáncer es adicto a la metionina, es el efecto Hoffman. (Hoffman RM. 1985) (55). Varios ensayos preclínicos en los últimos 50 años han demostrado que su restricción es efectiva contra todos los tipos de cáncer y demuestra sinergia con la quimioterapia.  (Yamamoto J, Han Q, et al., 2022) (56).
Estos estudios de laboratorio permitirían inferir que restringir las proteínas de la dieta, en las cuales residen metionina y aminoácidos de cadena ramificada, podría ser beneficioso. Las proteínas de origen vegetal son relativamente bajas en metionina.

Longevidad versus fitness.

Algunos investigadores, a pesar de estos datos, dudan de la restricción de proteínas en humanos.  Comiendo pocas proteínas, es probable que logremos envejecer más lentamente. Sacrificamos estructura y fuerza muscular y función reproductiva. Aceleramos la pérdida de músculo que inexorablemente se va produciendo al sumar años. Proteínas y ejercicio con pesas, contrarrestarán esta tendencia. 

En resumen.

La restricción de calorías, proteínas, algunos aminoácidos y el ayuno, inhiben IGF-1 y TOR y activan sirtuinas, proteínas FOXO, AMPK, y Nrf2.  
Lo que comemos, cuando comemos y la cantidad que comemos determinan, entre otros factores, la forma en que vamos a envejecer, perder o conservar la salud.  
El crecimiento en la juventud y el envejecimiento, cuando llegamos a la vida adulta, parecerían compartir los mismos mecanismos.
Con TOR e IGF-1 crecemos. Ya adultos, envejecemos.
Estos conocimientos han dado origen a la teoría de la hiperfunción, como causa del envejecimiento. Fue sugerida por Mikhail Blagosklonny.  (Blagosklonny MV, Hall MN., 2009) (57) (Gems, D., 2022) (58)  
Esta última publicación es de gran interés para comprender el extraño y lamentable proceso del envejecimiento.