Ivermectina

Este tema de la ivermectina me tiene desconcertado, realmente no sé a quien creer. No me extraña, el saber médico es incierto. Por la naturaleza de la realidad y sus misterios, ajena al hombre, y por lo que los hombres hacen para que sea inaccesible la verdad. Para un posteo en un sitio llamado Medicina Cierta e Incierta es un tema apropiado.
Gente de prestigio a favor de la ivermectina. Muchas publicaciones a favor de la ivermectina. Y críticas acerbas, descalificación de los estudios favorables. Generando una confusión interesante.
Cuando ocurrió lo de la hidroxicloroquina. las dudas duraron poco tiempo. Ahora las dudas se prolongan.
La fragilidad atribuida a los estudios con ivermectina es similar, seamos sinceros, a la de los estudios con remdesivir, inhibidores de citoquinas y otros. Curiosamente, solo la ivermectina es rechazada sin apelación. El rechazo llega al punto de la censura, sobre contenidos en redes sociales o You Tube.
El 2 de agosto, en su página, la revista Nature, (Nature 596, 173-174, 2021, 02 August.), comenta sobre la retractación del trabajo sobre ivermectina, de (Elgazzar, A. et al., Preprint at Research Square, 2020) (38), por dudas acerca de los datos.
En ese mismo comentario entrevista a Carlos Chaccour, un investigador del Instituto de Barcelona para la Salud Global. Chaccour dice, “ha sido dificultoso conducir estudios rigurosos sobre ivermectina. En parte porque quienes podrían otorgar fondos para la investigación, y en general los académicos de los países ricos, no están a favor de estudios de esta droga. Descartan los estudios realizados con ivermectina, por haber sido realizados en países del tercer mundo”.
Creo que parte de lo que ocurre con ivermectina queda expresado en ese comentario. Los países pobres no pueden investigar. Los estudios no avalados por grandes ensayos randomizados y publicados en las 3 o 4 revistas líderes no tienen valor. (Smith R., “Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies”. PLoS Med. 2005; 2(5):e138.) (69)
Si la ivermectina funcionara, generaría una amenaza sin precedentes sobre los intereses de Big Pharma, sobre antivirales, monoclonales y otros.
Excluyo vacunas, la vacunación deberá ser la solución final de la pandemia. Vacunas mejores que las mediocres actuales.
¿Estará Big Pharma haciendo campaña para desinformar, diciendo que hablar de ivermectina es desinformar…?.
Una regla que alimenta esta sospecha, es que, si se publica algo sobre ivermectina en una de las revistas líderes, suele ser un estudio negativo. Se dirá que es porque las líderes son más estrictas en cuanto a la calidad. Pero algunas sospechosas retractaciones de último momento son extrañas.
Este apartado está pensado para médicos. Médicos con opinión negativa formada abstenerse, es inútil. Para que otros lectores no se aburran con los datos resumo mi opinión:
Hay mucho favorable sobre la acción de ivermectina en el Covid-19. Merece que se sigan los estudios. Estudios sin sesgos y sin intereses comerciales involucrados. Entretanto su uso compasivo, de ser efectiva, como muchas publicaciones lo afirman, podría salvar muchas vidas, en especial considerando su seguridad y ausencia de efectos secundarios.

Ivermectina para los Institutos Nacionales de la Salud, de Estados Unidos. (NIH)

Para los detractores encarnizados, ver la opinión del NIH.

Enero de 2021. “This new designation upgraded the status of Ivermectin, from “against” to “neither for nor against”, which the same recommendation is given to monoclonal antibodies and convalescent plasma, both widely used across the nation”

8 de Julio 2021. “Ivermectin. There is insufficient evidence for the Panel to recommend either for or against the use of Ivermectin for the treatment of COVID-19. Results from adequately powered, well-designed, and well-conducted clinical trials are needed to provide more specific, evidence-based guidance on the role of Ivermectin in the treatment of COVID-19.”

En Enero de 2021. “Se elevó el status de ivermectina de “en contra de su uso” a “ni a favor ni en contra”, que es la misma recomendación dada a los anticuerpos monoclonales y el plasma de convaleciente, que son ampliamente utilizados en el país” (EEUU).

El 8 de Julio 2021. Se reitera “No hay evidencia suficiente para recomendar a favor o en contra del uso de ivermectina en el tratamiento de Covid-19. Se esperan resultados de ensayos clínicos bien diseñados y realizados para una recomendación más específica.”

Ampliando, lo dejo en inglés, del mismo NIH:

“…Since the last revision of this section of the Guidelines, the results of several randomized trials and retrospective cohort studies of Ivermectin use in patients with COVID-19 have been published in peer-reviewed journals or have been made available as manuscripts ahead of peer review. Some clinical studies showed no benefits or worsening of disease after Ivermectin use, whereas others reported shorter time to resolution of disease manifestations that were attributed to COVID-19, greater reduction in inflammatory marker levels, shorter time to viral clearance, or lower mortality rates in patients who received Ivermectin than in patients who received comparator drugs or placebo…”

Generalidades de ivermectina.

La ivermectina es un medicamento formado por una mezcla 80:20 de avermectinas B1a y B1b. Las avermectinas son sustancias producidas por la actinobacteria Streptomyces Avermitilis.
En medicina humana se utiliza en forma de comprimidos para el tratamiento de muchos parásitos, para el tratamiento de la sarna, y en forma de crema para el tratamiento de la rosácea.
En veterinaria se utiliza, fundamentalmente, por vía inyectable, y en menor medida, por vía oral en equinos, bovinos, caprinos, ovinos, caninos y felinos, para combatir parásitos, garrapatas y sarna.
La Ivermectina se ha utilizado durante muchos años para tratar enfermedades en los mamíferos. Tiene muy buen perfil de seguridad, escasos efectos secundarios y se puede prescribir por vía oral.
Fue identificada a fines de la década del 70, y aprobada para uso animal en 1981, y en 1987 para uso humano. William Campbell y Satoshi Omura, sus descubridores, recibieron el premio Nobel de Medicina en 2015. Les fue otorgado porque la ivermectina ha salvado miles de vidas humanas, en los países afectados por enfermedades tropicales.
Tiene un amplio espectro. Posee efectos sobre la mayoría de los parásitos internos y externos y sobre muchos virus.
Diversos estudios in vitro e in vivo, en modelos animales, han demostrado efectos de Ivermectina sobre virus RNA como el Zika, Dengue, Fiebre Amarilla, Chikungunya, Gripe A y Coronavirus. También se han observado efectos sobre virus DNA, como BK, poliomavirus, circovirus porcino 2 y otros.
La Ivermectina es actualmente un antihelmíntico clave para el control de enfermedades tropicales, como la oncocercosis (“ceguera de los ríos”, causada por el parásito Onchocerca Volvulus) y las diversas filariasis, que son un gran problema de salud pública en África y en Asia. (Jans DA, Wagstaff KM., 2021) (2)
En abril de 2020, investigadores australianos informaron que el medicamento bloqueaba los coronavirus en cultivos celulares. (Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020; 178:104787.) (1)
Eliminó la casi totalidad de partículas virales en 48 horas. Fue el primer estudio para evaluar el efecto antiviral sobre el Covid 19.
Los autores consideran que el efecto se debe a la inhibición de los componentes celulares llamados importinas α/β1, que son responsables de transmitir las proteínas virales al núcleo de la célula del huésped. La ivermectina inhibe este proceso de translocación del virus al núcleo celular.
Este estudio despertó el interés en la ivermectina y se han lanzado varias pruebas clínicas en diversos países, para evaluar si una dosis segura de Ivermectina puede combatir el COVID-19.

Efectos de ivermectina. Aspectos teóricos.

Desde el punto de vista teórico el interés por ivermectina como antiviral y posible tratamiento del Covid-19, parece justificado. Veamos:

Efecto sobre las importinas.

Traduzco algunos pasajes de: (Jans DA, Wagstaff KM. The broad spectrum host-directed agent Ivermectin as an antiviral for SARS-CoV-2. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 29; 538:163-172). (2)
Estos investigadores son del grupo de León Caly, (Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, Australia), que demostraron el efecto de ivermectina in vitro.
Sus estudios anteriores, publicados en 2011 y 2012 fueron la base para entender la acción de la ivermectina como agente antiviral. (Wehbe Z, Wehbe M, Iratni R, et al., 2021) (3)
“Comenzados en el 2012, estudios sobre las propiedades antivirales de la ivermectina han sido progresivamente documentadas sobre un número de virus RNA incluyendo el HIV-1, e influenza, flavivirus como los del dengue y el Zika. Y coronavirus como el SARS-CoV-2. También sobre virus DNA como el polyoma y los adenovirus.
La actividad antiviral de la ivermectina está basada en su capacidad para ligar e inhibir la función de transporte de las proteínas del huésped importinas alfa y beta. (IMP a/b1).

Ver también: (Yang SNY, Atkinson SC, et al., 2020) (4) (Martin AJ, Jans DA, 2021) (5)

Otros mecanismos de acción de ivermectina.

Además, mecanismos coexistentes o alternativos, podrían explicar los efectos clínicos positivos observados con ivermectina.
En varios estudios la ivermectina ha sido identificada como la sustancia de mayor afinidad para ligarse a la proteína spike del SARS-CoV-2, entre numerosas sustancias investigadas. (Lehrer S, Rheinstein PH., 2020) (6) (Dayer M.R., 2020) (7)
Esta actividad de la ivermectina al unirse a la proteína spike, puede limitar la adhesión de la misma al receptor ACE-2, o a los receptores del ácido siálico. Previniendo la entrada del virus a la célula, o previniendo la hemaglutinación, uno de los mecanismos patológicos recientemente propuestos para la acción del virus. (Scheim D., 2020) (8)
La ivermectina interfiere con múltiples proteínas estructurales requeridas por el virus para replicar. (Sen Gupta PS, Biswal S, Panda SK, et al., 2020) (9).
La ivermectina se liga a la RNA polimerasa del SARS-CoV-2. (Swargiary A., 2020) (10). El autor concluye que la ivermectina es un inhibidor potencial de la RdRp, otra posible explicación a su actividad terapéutica.
Una investigación de (Choudhury A, Das NC, Patra R, et al., 2021) (11) informa que la ivermectina bloquea la replicasa y la proteasa viral, así como la TMPRSS2 humana.
(Paxlovid tiene un efecto sobre la proteasa principal del virus. Esto no la hace similar a la ivermectina, se ha hablado de "pfizermectina". Quimicamente son diferentes.)

Mecanismos propuestos de la acción de ivermectina sobre el SARS-CoV-2. Su ligadura a la importina alfa y la inhibición de la expresión de TNF alfa e IL-6 que modulan la tormenta de citoquinas. Imagen de la publicación de (Wehbe Z, Wehbe M, Iratni R., et al., 2021) (3)

Los beneficios de la ivermectina en la fase tardía de la enfermedad por Covid-19, se pueden atribuir a la capacidad antiinflamatoria de la ivermectina. Diversos estudios han demostrado que la ivermectina inhibe la producción de citoquinas despues de la exposición a lipopolisacárido, disminuyendo la transcripción de NFkB y limitando la producción de ácido nítrico y prostaglandina E2. (Zhang X, Song Y, Xiong H, et al.2009) (12) (Zhang X, Song Y, Ci X, et al.2008) (13)
En su estudio en el hámster, infectado con el SARS-CoV-2, (de Melo GD, Lazarini F, Larrous F, et al., 2021) (14) concluyen: ”demostramos que la modulación de la respuesta inflamatoria del huésped utilizando ivermectina disminuye fuertemente la severidad de la enfermedad, incluida la anosmia, observada en estos animales. Hubo una reducción significativa de la respuesta de interferones tipo I y tipo III y de la relación Il-6/Il-10, junto con la presencia de macrófagos en el pulmón. El efecto fue más notable en las hembras.” (14)
Algunos estudios han sugerido que el SARS-CoV-2 puede interrumpir la vía colinérgica antiinflamatoria, por la interacción de la proteína Spike con los receptores colinérgicos nicotínicos.
Los fumadores, aparentemente, tendrían alguna protección contra el Covid-19, por el efecto de la nicotina. (Farsalinos K, Barbouni A, Niaura R., 2020) (15)
(Dicho sea de paso, esta observación y otras similares, que sugieren efecto protector del tabaco, han generado polémica e indignación de los puritanos antitabaco, supuestamente científicos. Apresurándose a condenar la herejía.)
A su vez, (Changeux JP, Amoura Z, Rey FA, Miyara M., et al., 2020) (16), proponen la hipótesis que esos receptores nicotínicos, (nAChRs), juegan un rol crítico en la fisiopatología de la infección por SARS-CoV-2 y señalan que la nicotina y otros agentes podrían tener valor terapéutico. Indican que la ivermectina es un modulador alostérico positivo de los 7 nAchR., según la publicación de (Krause RM, Buisson B, Bertrand S., et al., 1998). (17)
Estos autores demostraron que la ivermectina, en el rango micromolar, incrementa fuertemente las corrientes evocadas en los receptores nicotínicos humanos alfa-7. La ivermectina podría así restaurar la función de estos receptores.
Ver también: (Tindle HA, Newhouse PA, Freiberg MS., 2020) (18) (Collins T, Millar NS., 2010) (19).
La ivermectina tiene la estructura de un macrólido. Los macrólidos, además de su efecto antibiótico, ejercen diversas otras acciones. Entre ellas la de ser inmunomoduladores, capaces de regular la respuesta inflamatoria del huésped. (Kanoh S, Rubin BK., 2010) (20) Tambien (Yagisawa M, Foster PJ, Hanaki H, Omura S., 2021) (42)

Ivermectina.

Acerca de las dosis.

No parece posible lograr, in vivo, dosis equivalentes a las utilizadas en cultivo de tejidos por (Caly L., Druce, JD et al., 2020) (1), pero dosis más elevadas que las utilizadas habitualmente han demostrado ser seguras.
No es, además, demasiado claro el reclamo de lograr in vivo, las dosis que utilizaron Caly et al., en un cultivo celular. (Yagisawa M, Foster PJ, Hanaki H, Omura S., 2021) (42)
La ivermectina se administra usualmente como una dosis única de 150 a 200 µg/kg, para tratar la onchocerciasis, estrongiloidosis y filariasis, en las áreas endémicas. Dosis de (1400-2000 µg/kg), son bien toleradas. (Guzzo, C., Furtek, C., Porras, A., 2002) (21)
Modelos farmacocinéticos basados en los niveles de ivermectina en el suero y experiencias en animales observan que los niveles de ivermectina a nivel pulmonar, son 10 veces mayores que los evaluados in vitro. Según (Arshad et al., 2020). (22)
“… Notwithstanding, the analysis of predicted lung Cmax/EC50 ratio revealed more candidates expected to exceed the concentrations needed for antiviral activity in this tissue. Hydroxychloroquine, chloroquine, mefloquine, atazanavir, tipranavir, ivermectin and lopinavir were all predicted to achieve lung concentrations over 10-fold higher than their reported EC50. All of these drugs were also predicted to exceed their EC90 in lung by at least 3.4-fold”. (Arshad, U., Pertinez, H., Box, H., et al., 2020) (22) A su vez la permanencia de la ivermectina en el tejido pulmonar es superior a los 30 días. (Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LRL, 2020). (23)

Una publicación de (Kory P, Meduri GU, Varon J, Iglesias J, Marik PE., 2021) (24) hace notar que:
“Debe observarse que las concentraciones requeridas para el efecto en un modelo de cultivo de células, no tienen relación con la fisiología humana, dada la ausencia de un sistema inmune que actúa en sinergia con el agente terapéutico, como la ivermectina. Además la exposición prolongada a una droga, requerirá una fracción de la dosis usada en un modelo celular, que se desarrolla en un breve plazo.

Un estudio de: (Kern C, Schöning V, Chaccour C, Hammann F., 2021) (23) señala lo siguiente:
“Several repurposed drugs are currently under investigation in the fight against coronavirus disease 2019 (COVID-19). Candidates are often selected solely by their effective concentrations in vitro, an approach that has largely not lived up to expectations in COVID-19. Cell lines used in in vitro experiments are not necessarily representative of lung tissue”.
“…. IVM 600 µg/kg daily for 3 days, particularly when given around time of positivity, may have meaningful impact, whereas IVM (ivermectin) 300 µg/kg daily for 3 days had efficacy comparable to HCQ (hydroxychloroquine), regimens. This finding is in contrast to other analyses suggesting IVM is poorly druggable in COVID-19. It is important to stress that these IVM doses, while apparently safe in healthy volunteers, are far higher than any dose approved for other indications (1 × 200 µg/kg. to 1 × 400 µg/kg.). At 3 × 600 µg/kg. in a 70 kg. patient, doses are similar to the maximum doses (120 mg. single administration) described by Guzzo et al., 2002)" (21)
Con respecto a dosis elevadas de ivermectina y su tolerancia sin efectos secundarios relevantes ver también: (Navarro M, Camprubí D, et al., 2020) (25)

Ivermectina como tratamiento del Covid-19.

En la práctica clínica. Menciono solamente algunos, hay muchos más.

El primero en el mundo: Este es un trabajo realizado en Estados Unidos, publicado en medRxiv, como Preprint. (Juliana Cepelowicz Rajter et al., 2020. ICON (Ivermectin in Covid Nineteen) Study: Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID19.) Se publicó finalmente en Chest.
(Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, Vogel F, Sacks J, Rajter JJ. Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The Ivermectin in COVID Nineteen Study. Chest. 2021; 159(1):85-92. doi:10.1016/j.chest.2020.10.009) (26)
Mi traducción de algunos párrafos:
“Este es un estudio retrospectivo de la evolución de un grupo de pacientes Covid-19, tratados con ivermectina. Paralelamente se trató otro grupo con hidroxicloroquina-azitromicina. Este grupo no registró beneficio.
173 pacientes recibieron ivermectina y 107 fueron controles. La Ivermectina se administró como una sola dosis de 200 microgramos por kilogramo de peso. 13 pacientes que seguían internados a los 7 días recibieron otra dosis similar.
La mortalidad fue significativamente menor en el grupo de ivermectina en relación a los controles, 15.0% vs.25.2%. En el subgrupo de enfermedad más severa la mortalidad se redujo a 38.8% vs. 80.7%
Conclusión: en esta cohorte de pacientes de varios hospitales, este estudio retrospectivo demuestra una significativa mejoría en la sobrevida de los pacientes Covid-19 tratados con ivermectina, incluyendo el grupo de enfermedad más severa.
Un estudio de (Carlos Chaccour, Paula Ruiz-Castillo, Mary-Ann Richardson et al., 2020), se realizó en España.
Inscripto como ensayo clínico: “The SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra-IS Global Trial (SAINT) to evaluate the Potential of Ivermectin to Reduce COVID-19 Transmission in low risk, non-severe COVID-19 patients in the first 48 hours after symptoms onset: A structured summary of a study protocol for a randomized control pilot trial.” Chaccour et al. Trials (2020) 21:498
Su publicación: (Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, et al., 2021) (27)
“Interpretation: Among patients with non-severe COVID-19 and no risk factors for severe disease receiving a single 400 mcg/kg dose of Ivermectin within 72 h of fever or cough onset there was no difference in the proportion of PCR positives. There was however a marked reduction of self-reported anosmia/hyposmia, a reduction of cough and a tendency to lower viral loads and lower IgG titers which warrants assessment in larger trials.”
“Con dosis de 400 mcg./kg en paciente con Covid-19 no severo, dentro de las 72 horas de comenzados los síntomas, hubo una marcada reducción de síntomas de anosmia-hiposmia, tos y menores cargas virales y de IgG”.

SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra-IS Global Trial (SAINT)

Otro estudio, (Pott-Junior H, Bastos Paoliello MM, et al., 2021) (28)
“Conclusions: Ivermectin is safe in patients with SARS-CoV-2, reducing symptomatology and the SARS-CoV-2 viral load. This antiviral effect appears to depend on the dose used, and if confirmed in future studies, it suggests that ivermectin may be a useful adjuvant to the SOC treatment in patients with mild COVID-19 symptoms.”
“Ivermectina es segura en pacientes con SARS-CoV-2, reduce la sintomatología y la carga viral. El efecto parece depender de la dosis utilizada.”
El de (Biber A, Mandelboim M, et al., 2021). (29)
En Israel, doble ciego randomizado, se pudo determinar “que el tratamiento con ivermectina en pacientes con Covid-19, iniciado en la primera semana de la enfermedad, acorta significativamente el tiempo de presencia del virus en el organismo y su viabilidad en cultivo”.
Publicado en mayo de 2021, en BMC Infectious Diseases por (Okumuş, N., Demirtürk, N., Çetinkaya, R.A. et al., 2021) (30)
“Conclusions: According to the findings obtained, Ivermectin can provide an increase in clinical recovery, improvement in prognostic laboratory parameters and a decrease in mortality rates even when used in patients with severe COVID-19. Consequently, Ivermectin should be considered as an alternative drug that can be used in the treatment of COVID-19 disease or as an additional option to existing protocols.”
“..Mejoría de parámetros de laboratorio, mayor número de recuperados y disminución de la mortalidad.”
La publicación de: (Samaha AA, Mouawia H, Fawaz M, et al., 2021) (31)
“Conclusion: Ivermectin appears to be efficacious in providing clinical benefits in a randomized treatment of asymptomatic SARS-CoV-2-positive subjects, effectively resulting in fewer symptoms, lower viral load and reduced hospital admissions. However, larger-scale trials are warranted for this conclusion to be further cemented.”
Esta publicación, según IVMETA, ha sido retractada recientemente.
“El tratamiento en pacientes diagnosticados con Covid-19, asintomáticos, resultó en menor desarrollo de síntomas, carga viral y admisiones hospitalarias.”

Profilaxis en Covid-19 con ivermectina.

La administración profiláctica de ivermectina al personal sanitario ha resultado eficaz en la prevención de contagios. (Behera P, Patro BK, Singh AK, Chandanshive PD, S. R. R, Pradhan SK, et al. (2021) (32)
“Conclusión: dos dosis de ivermectina como profilaxis, a 300 mcg/kg. de peso, con un intervalo de 72 horas. entre dosis, se asoció con una reducción del 73% de infecciones por el SARS-CoV-2, en el mes subsiguiente. Consideramos que la quimioprofilaxis es relevante para el control de la pandemia.”
También, sobre profilaxis con buenos resultados: (Alam, M. T., Murshed, R., Gomes, P. F. et al. 2020) (33) (Hellwig MD, Maia A., 2021) (34) (Morgenstern J, Redondo JN, Olavarría A, et al. 2021) (35)
Los estudios de profilaxis fueron exitosos asimismo en nuestro país. Veremos esos datos en el apartado de Argentina.
Para no redundar, una Bibliografía amplia, favorable al uso de ivermectina en Covid-19 puede consultarse en: (Pierre Kory, MD, G. Umberto Meduri, MD, José Iglesias, DO, Joseph Varon, MD, et al., 2020) (36)
En el resumen de esta publicación, este párrafo:
“…To our knowledge, the current review is the earliest to compile sufficient clinical data to demonstrate the strong signal of therapeutic efficacy as it is based on numerous clinical trials in multiple disease phases”
“Creemos que esta revisión es la primera en compilar suficientes datos clínicos que demuestran una notable eficacia terapéutica, basada en numerosos estudios clínicos en distintas fases de la enfermedad.”
En IVM META. (https:// ivmmeta.com 2021) (56), se evalúan los estudios sobre ivermectina y se descartan aquellos que presentan observaciones dudosas o imprecisas.

Metaanálisis favorables a Ivermectina.

(Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, Tham Tc., 2021) (37).
“…Meta-analysis of 15 trials found that Ivermectin reduced risk of death compared with no Ivermectin (average risk ratio 0.38, 95% confidence interval 0.19-0.73; n = 2438; I2 = 49%; moderate-certainty evidence). This result was confirmed in a trial sequential analysis using the same DerSimonian-Laird method that underpinned the unadjusted analysis. This was also robust against a trial sequential analysis using the Biggerstaff-Tweedie method. Low-certainty evidence found that Ivermectin prophylaxis reduced COVID-19 infection by an average 86% (95% confidence interval 79%-91%)".
“Conclusions: Moderate-certainty evidence finds that large reductions in COVID-19 deaths are possible using Ivermectin. Using Ivermectin early in the clinical course may reduce numbers progressing to severe disease. The apparent safety and low cost suggest that Ivermectin is likely to have a significant impact on the SARS-CoV-2 pandemic globally”
“Existe evidencia de moderada certeza, que la ivermectina puede reducir marcadamente la mortalidad por Covid-19. Su uso en forma precoz, puede reducir el número de pacientes que progresan a enfermedad severa. La aparente seguridad y bajo costo de la droga, sugiere que podría tener un significativo impacto en esta pandemia”
Este trabajo se vio afectado por la retractación del estudio de: (Elgazzar, A. et al., 2020) (38)
Al respecto un comentario de Andrew Bryant:
“…One of the authors of the meta-analysis, statistician Andrew Bryant at Newcastle University, UK, says that his team corresponded with Elgazzar before publishing the work to clarify some data. “We had no reason to doubt the integrity of [Professor] Elgazzar,” he said in an e-mail. He added that in a pandemic setting, no one can reanalyze all of the raw data from patient records when writing a review. Bryant went on to say that his group will revise the conclusion if investigations find the study to be unreliable. However, even if the study is removed, the meta-analysis would still show that Ivermectin causes a major reduction in deaths from COVID-19, he says.
El metaanálisis de (Hill A, Garratt A, Levi J, et al.2021) (39)
Publicado en Open Fórum Infectious Diseases, en julio de 2021.

El resumen de este metaanálisis:
“La ivermectina se asocia con una reducción de los marcadores inflamatorios (PCR, dímero D, ferritina) y desaparición más rápida del virus. En 11 estudios de infección moderada a severa, hubo una reducción del 56% de la mortalidad, (riesgo Relativo 0.44; p=0.004, 35/1064 (3%) de muertes con ivermectina; 93/1064 (9%) muertes en los controles. Hubo favorable recuperación clínica y reducción de la hospitalización. Muchos de los estudios incluidos no fueron revisados por pares y las dosis fueron variables”.
Afectado asimismo por la retracción del estudio de (Elgazzar, A. et al., 2020), incluido en este metaanálisis, los autores decidieron retractarlo y generar una nueva versión volviendo a calcular los datos.
Hill considera que el resultado se mantendría.
La retractación: (Hill A, Garratt A, et al., Expression of Concern, 2021) (40) (Open Forum Infectious Diseases issued an "expression of concern" about the study by Hill et al., following the retraction of a key study included in the meta-analysis. Hill et al. will submit a revised version of their analysis, and the current paper will be retracted.)
Andrew Hill, (Department of Pharmacology and Therapeutics University of Liverpool), forma parte de una lista de 32 académicos de todo el mundo y que constituyen el “International Ivermectin Project Team”
Esta publicación tuvo amplia repercusión, el Financial Times le dedicó un artículo, donde señalan que “the cheap antiparasitic could cut chance of virus deaths by up to 75 percent.”

Otro metaanálisis:
(Cruciani M, Pati I, Masiello F, Malena M, Pupella S, De Angelis V., 2021.) (41)
"When the analysis was limited to patients with baseline mild or moderate disease (8 reports, 1283 patients), there were no differences in mortality between ivermectin and control groups (low level of certainty); in patients with baseline severe diseases (3 reports, 304 patients), the use of ivermectin significantly decreased mortality compared to the controls (RD −0.17; 95% CIs, −0.24/−0.10; p = 0.00001; low level of certainty). In terms of disease progression (to severe pneumonia, admission to intensive care unit, and/or mechanical ventilation), the results were much the same. At day 14, the rate of patients with a negative RT-PCR test was 21% higher (from 5 to 36% higher) for ivermectin recipients than it was for the controls (low quality of evidence). Three studies (736 subjects) indicated that prophylaxis with ivermectin increased the likelihood of preventing COVID-19 compared to controls (low quality of evidence). Serious adverse events were rarely reported".
Traduzco lo esencial, "En pacientes con enfermedad leve la ivermectina no hizo diferencia. No así en los casos más severos, disminuyó la mortalidad, redujo la progresión a neumonía severa, admisión a Terapia Intensiva o ventilación mecánica. Mayor número de casos fueron negativos para la PCR, a los 14 días. Usado como profilaxis los resultados fueron positivos".
De acuerdo a la evaluación realizada por el grupo BIRD (British Ivermectin Recommendation Development Group), la exclusión del trabajo de Elgazzar de los metaanálisis de Bryant y de Hill, no cambian las conclusiones de estas revisiones, que claramente favorecen el uso de ivermectina para la prevención y el tratamiento del SARS-CoV-2. (Lawrie T. 2021) (57)
Un metaanálisis que se desarrolla en tiempo real es IVM-META. (56)
Esta es la versión del 13 de octubre de 2021. Este metaanálisis evalúa las nuevas publicaciones sobre ivermectina, decide sobre su validez y las acepta o rechaza. Si alguna es, posteriormente y válidamente cuestionada, se la excluye. Así se dió con la de (Elgazzar. A et al. 2020), o las del argentino Hector Carvallo.
"Ivermectin for COVID-19: real-time Meta-analysis of 63 studies"

Covid Analysis, Oct 13, 2021, Version 132— removed Niaee [BBC, GMK response] https://ivmmeta.com/

Un resumen de las conclusiones es :

• Meta-analysis using the most serious outcome reported shows 66% [52‑76%] and 86% [75‑92%] improvement for early treatment and prophylaxis, with similar results after exclusion based sensitivity analysis (which excludes all of the GMK/BBC team studies) and restriction to peer reviewed studies or Randomized Controlled Trials.

• Statistically significant improvements are seen for mortality, ventilation, ICU admission, hospitalization, recovery, cases, and viral clearance. 30 studies show statistically significant improvements in isolation.

• Results are very robust — in worst case exclusion sensitivity analysis 52 of 63 studies must be excluded to avoid finding statistically significant efficacy.

• While many treatments have some level of efficacy, they do not replace vaccines and other measures to avoid infection. Only 25% of ivermectin studies show zero events in the treatment arm.

Estudios en Argentina.

Creo que fue el primero.

  Carvallo Hector, Hirsch Roberto, Farinella María Eugenia, “Safety and efficacy of the combined use of Ivermectin, dexamethasone, enoxaparin and aspirin against Covid 19” September 15, 2020 Doi https://doi.org/10.1101/2020.09.10.20191619. MedRxiv preprint. (44)
Son profesionales del Hospital Muñiz y el hospital  Eurnekian, de Buenos Aires. Y docentes universitarios.
Resumen de los autores: “Hemos diseñado un tratamiento experimental, que llamamos IDEA, basado en cuatro drogas accesibles y disponibles en el mercado en Argentina, basado en el siguiente razonamiento: Ivermectina: en solución, en una dosis relativamente alta,  para bajar la carga viral en todas las etapas del Covid-19. (Casos leves, moderados y severos recibieron, 12, 24 y 36 mg. de ivermectina, respectivamente; el día 1 y el día 7)
Dexametasona: 4 mg. inyectable, como droga antiinflamatoria para tratar la etapa hiperinflamatoria de la infeccion.
Enoxaparina: inyectable, como anticoagulante para tratar la Hipercoagulabilidad en los casos severos.
Aspirina: comprimidos de 250 mg. para prevenir la Hipercoagulabilidad en los casos leves y moderados.

 “Resultados: Progresión de la enfermedad y mortalidad. Los 135 pacientes que se unieron al estudio en etapa temprana de su enfermedad no empeoraron y no requirieron hospitalización. De los otros 32 pacientes en etapa avanzada solo uno murió.
Un solo paciente fallecido es el 0.59 de todos los incluidos. La mortalidad para la enfermedad en Argentina hoy es del 2.1%, (mortalidad general). Entre los pacientes hospitalizados la mortalidad, según las publicaciones, es del 26.8%.”
”El tratamiento redujo la mortalidad general a 0.59%, y 3.2% en pacientes internados.
El protocolo IDEA parece ser una alternativa útil para prevenir el progreso del Covid-19, cuando se aplica en casos leves y para disminuir la mortalidad en pacientes en todas las etapas de la enfermedad, con una favorable relación riesgo-beneficio.”
Un protocolo clínico realizado en la Argentina en pacientes con COVID-19, "Evaluación del efecto antiviral del fármaco ivermectina contra SARS-CoV-2”. 
Incluyó 45 pacientes con enfermedad leve o moderada en distintos centros hospitalarios (CEMIC, Muñiz y Alta Cuenca de Cañuelas). A 30 pacientes se les administró Ivermectina, al resto solo los cuidados habituales.
Participaron en el estudio, equipos del Instituto de  Enfermedades Tropicales de la Universidad de Salta, el Centro de Investigación Veterinaria de Tandil, la Universidad de Quilmes, la Unidad de Virología del Hospital  ”Prof. Dr. Juan P. Garrahan” y el Laboratorio Elea Phoenix S.A., que colaboró en la financiación del proyecto.

  La publicación de este estudio: (Krolewiecki A, Lifschitz A, Moragas M, et al. 2021) (45)
“Interpretation: A concentration dependent antiviral activity of oral high-dose IVM was identified at a dosing regimen that was well tolerated. Large trials with clinical endpoints are necessary to determine the clinical utility of IVM in COVID-19.”
“La administración de ivermectina a dosis de 0,6 miligramos por kilo de peso, (el triple de lo usado habitualmente), produce la eliminación más rápida del virus, cuando se inicia el tratamiento en etapas tempranas de la infección (hasta 5 días desde el inicio de síntomas).La carga viral disminuye cuando la concentración de ivermectina en plasma es elevada. No hubo efectos adversos con estas dosis, durante 5 días.”
Carvallo y Hirsch, pusieron práctica, una estrategia preventiva, destinada al personal de la salud, con la intención de disminuir el impacto de la enfermedad entre quienes tienen la mayor exposición al contagio del coronavirus.  Desarrollaron dos líneas de trabajo con Ivermectina como instrumento para evitar el contagio.
La primera, consistió en carragenina en spray, por vía nasal y oral y gotas de ivermectina sobre la lengua varias veces por día. (Realmente complicado, de cumplimiento muy difícil).
La segunda, simplificada, recibir 12 miligramos de ivermectina, una vez por semana durante 8 semanas, el spray de carragenina, y después continuar carragenina solamente.
Esta propuesta logro que ninguno de los agentes de salud que aceptaron participar de estos estudios se contagiaran. En paralelo, contrajo la enfermedad la mitad de los trabajadores que formaron parte del grupo control del estudio.
Publicación del estudio de profilaxis: (Carvallo H., Hirsch R., et al 2020) (40)
Para los detractores de la ivermectina este trabajo publicado resultó particularmente atractivo. Los autores, Carvallo y Hirsch, habrían cometido  varios errores.
Cuando se les pidieron los datos iniciales, los números de casos no resultaron coincidentes, las edades y las fechas tampoco. Los participantes del grupo activo tuvieron cero contagios, lo que los críticos suponen inverosímil.
Los autores no aclararon que recibieron las drogas de los laboratorios Cassará, afirmando que no hubo fondos para hacer el estudio.
Así un crítico, (Meyerowitz-Katz), calculó que debería haberles costado 400.000 dólares de su bolsillo. (Un cálculo sin duda absurdo, pura maldad). No requirieron la autorización del hospital de Cuenca Alta, uno de los centros involucrados.
Cuando las autoridades de este hospital fueron consultadas negaron la participación de su personal en el mismo.
La Provincia de Buenos Aires negó haber autorizado el estudio, (aunque se podría pensar que esa autorización era innecesaria, tenían el aval de Comité de Ética del hospital Eurnekian).
Uno de los participantes reclamó ser excluido de la lista de autores, el australiano, Alkis Psaltis, según dijo por no habérsele hecho llegar los datos completos.
La publicación fue tambien pasto para los críticos. Convendría haberlo dejado como Preprint y no publicarlo en el “Journal of Research and Clinical Investigation”. Revista oscura y calificada por las malas lenguas, (Meyerowitz-Katz), como predatoria.
La idea que generaron estos críticos fue que el estudio no existió. Uno de los más virulentos fue Gedeón Meyerowitz-Katz, un epidemiólogo de Nueva Zelanda, que tambien participó en la destrucción del trabajo de Elgazzar.  En declaraciones  a BuzzFeed News dijo: “Es uno de los peores estudios que vi en mi vida. Contiene múltiples inconsistencias. Es imposible que los autores pudieran organizar un estudio así en el tiempo que especifican. Me pregunto si realmente se hizo”.
Datos tomados de BuzzFeed News, publicados en septiembre 2021.  (47)

  Para crítica tambien el ya citado de: (Lawrence JM, Meyerowitz-Katz G, Heathers JAJ, Brown NJL, Sheldrick KA., 2021) (43)
Los estudios de Carvallo y Hirsch han sido excluidos, por estos y otros problemas metodológicos, de IVM-META. (56), repositorio de todo lo que se va publicando sobre ivermectina.
Un estudio similar de profilaxis en personal sanitario en Tucumán obtuvo resultados igualmente favorables, la descripción del estudio y el tratamiento estadístico parecen apropiados. Se publicó como carta al editor, en American Journal of Therapeutics.
“The number of subjects who were diagnosed with COVID-19 in the EG (experimental group) was lower than subjects in the CG( control group) (P value = 0.0001), Overall, 19 patients had mild symptoms, 4 were in the EG whereas 15 were in the CG (P value = 0.001), The probability of becoming ill with COVID-19 was significantly lower in the EG [OR 0.13, 95% confidence interval (CI) 0.03–0.40; P value = 0.0001].” (Chahla RE, Medina Ruiz L, Ortega ES, et al.2021) (48)

Ivermectina en estudios negativos:

  Este parece ser el trabajo más reciente de ivermectina en Argentina, con resultado negativo. Realizado en la provincia de Corrientes. (Vallejos, J., Zoni, R., Bangher, M. et al. 2021) (49)
Results: The mean age was 42 years (SD ± 15.5) and the median time since symptom onset to the inclusion was 4 days [interquartile range 3–6]. The primary outcome of hospitalization was met in 14/250 (5.6%) individuals in Ivermectin group and 21/251 (8.4%) in placebo group (odds ratio 0.65; 95% confidence interval, 0.32–1.31; p = 0.227). Time to hospitalization was not statistically different between groups. The mean time from study enrollment to invasive mechanical ventilatory support (MVS) was 5.25 days (SD ± 1.71) in Ivermectin group and 10 days (SD ± 2) in placebo group, (p = 0.019). There were no statistically significant differences in the other secondary outcomes including polymerase chain reaction test negativity and safety outcomes.
Limitations: Low percentage of hospitalization events, dose of Ivermectin and not including only high-risk population.
Conclusion: Ivermectin had no significant effect on preventing hospitalization of patients with COVID-19. Patients who received Ivermectin required invasive MVS earlier in their treatment. No significant differences were observed in any of the other secondary outcomes.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT04529525.

  Resultados: Ivermectina no tuvo efecto significativo en la prevención de la hospitalización de pacientes con Covid-19.
Limitaciones: hubo un bajo porcentaje de hospitalizaciones, las dosis de ivermectina fueron bajas, no se incluyó población de alto riesgo.

Aquí traduzco unos párrafos de la Discusión: “Este estudio tiene varias limitaciones. Primero el porcentaje de eventos en relación con el objetivo principal fue menor que el estimado, por lo tanto el estudio no tiene poder suficiente. Segundo la dosis promedio de ivermectina fue de 192.37 ug/kg/dia, es decir inferior a las dosis propuestas como efectivas. Tercero se incluyó una poblacion de edad mediana que presentó una tasa de hospitalizaciones por debajo del 10% establecido en el momento de calcular la muestra. Cuarto no se midieron los niveles de ivermectina en sangre. Por ultimo no incluimos una escala para determinar la severidad de los pacientes enrolados.”
Con respecto a la dosis los autores refieren al trabajo de (Camprubí. Almuedo-Riera A., et al 2020) (50)

 Otro trabajo negativo, hecho en Colombia.

(López-Medina E, López P, Hurtado IC, Dávalos WM, et al, 2021) (51)
Conclusion and Relevance: Among adults with mild COVID-19, a 5-day course of Ivermectin, compared with placebo, did not significantly improve the time to resolution of symptoms. The findings do not support the use of Ivermectin for treatment of mild COVID-19, although larger trials may be needed to understand the effects of Ivermectin on other clinically relevant outcomes.
Conclusión: “en adultos con COVID-19 leve, un curso de 5 días de ivermectina, comparado con placebo no mejoró el tiempo de resolución de los síntomas. Este hallazgo no sostiene el uso de Ivermectina para el tratamiento de Covid-19 leve. Estudios más amplios son necesarios para evaluar los efectos de Ivermectina en otros contextos clínicos”.
Dosis utilizada 0.3 mg/kg, por día, durante 5 días. Los síntomas se resolvieron en 10 días en el grupo ivermectina y 12 días en el grupo placebo.
Esta publicación ha sido criticada por varios errores metodológicos, ver:(Scheim, David, et al 2021) (52)
Una carta abierta firmada por más de 100 médicos de Estados Unidos fue dirigida a la revista JAMA, donde apareció el estudio. JAMA, se negó a publicar la carta. Algunos párrafos de la carta:” Open Letter by U.S. Doctors: JAMA Ivermectin Study Is Fatally Flawed”
We the undersigned physicians present this letter to call attention to multiple, integral flaws in the Journal of the American Medical Association’s recently published paper “Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms among Adults with Mild COVID-19” [1]. Above all, the data reported do not support the authors’ conclusion that ivermectin is ineffective as a treatment for mild COVID-19.”
“…The primary outcome was changed mid-trial from clinical deterioration, to complete resolution of symptoms, including "not hospitalized and no limitation of activities" as a negative outcome. With the low risk patient population in this study, there is also little room for improvement - 58% recovered within the first 2 days to "not hospitalized and no limitation of activities" or better. There was only one death (in the control arm). This study also gave ivermectin to the control arm for 38 patients and it is unknown if the full extent of the error was identified, or if there were additional undiscovered errors. The side effect data reported in this trial raises major concerns, with more side effects reported in the placebo arm, suggesting that more placebo patients may have received treatment. Ivermectin was widely used in the population and available OTC at the time of the study. “ Can be found at [jamaletter.com].  (https://trialsitenews.com/open-letter-by-u-s-doctors-jama-ivermectin-study-is-fatally-flawed/)

Un metaanalisis negativo para el uso de ivermectina es el de:

  (Roman YM, Burela PA, Pasupuleti V, Piscoya A, Vidal JE, Hernandez AV. 2021).  (53) Analizaron 10 estudios randomizados con un total de 1173 pacientes.
“Conclusions: In comparison to SOC (standard of care) or placebo, IVM did not reduce all-cause mortality, length of stay or viral clearance in RCTs in COVID-19 patients with mostly mild disease. IVM did not have an effect on AEs or severe AEs. IVM is not a viable option to treat COVID-19 patients.”
..”No observamos ningún efecto. IVM no es útil para tratar el Covid-19”.
Una crítica de este trabajo aparece en cartas de los lectores de la misma publicación. (Masahiro Banno, Yasushi Tsujimoto, Masahiro Ishikane, 2021) (54)
“…First, their conclusions diverged from the results in the abstract. Based on the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations approach used in this review, the interpretation should have been that the evidence regarding the effect of ivermectin on all-cause mortality is uncertain.
…Second, the literature search was not comprehensive. Their review did not include 11 RCTs and 39 ongoing trials, which were described in the study by Bryant et al. 
…Third, the protocol used in the study is not available anywhere.”

  “Primero, la interpretación debió ser que la evidencia es incierta.
Segundo, la literatura citada no es completa, excluye 11estudios randomizados.
Tercero, no informan sobre el protocolo utilizado.”

Tambien un análisis crítico en IVM-META (56)

  El Together Trial, es un estudio conjunto de la Universidad McMaster de Canadá y PUC, Pontificia Universidad Católica de Minas Gerais, Brasil. Reevalúan sustancias que podrían ser útiles en el Covid-19. Recientemente han publicado sobre la utilidad de Fluvoxamina, con resultados positivos.
Tambien sobre ivermectina. La mortalidad con ivermectina fue RR 0.82 (044-1.52) y el tiempo de permanencia en observación  o necesidad de hospitalización: 86/677 grupo IVM, y 95/678 en el placebo  RR 0.91 (0.69-1.19), estas diferencias no serían significativas. (55).
En las observaciones sobre este estudio, por IVM Meta, de la FLCCC Alliance, pareciera tener múltiples sesgos y errores. (56).

Estudios en curso:

  ACTIV-6: COVID-19 Study of Repurposed Medications.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04885530
National Center for Advancing Translational Science (NCATS)
Vanderbilt University Medical Center. Information provided by (Responsible Party): Susanna Naggie, MD, Duke University
Drugs: Ivermectin, Fluvoxamine, Fluticasone, Placebo
Otro estudio, con ivermectina y favipiravir, está siendo organizado por la Universidad de Oxford.
PRINCIPLE is a UK-wide clinical study from the University of Oxford to find COVID-19 treatments for recovery at home Ivermectin, favipiravir.

Sobre países que ofrecen ivermectina a su población.

Otro tema que desconcierta: ¿Los países que usan ivermectina en profilaxis o tratamiento logran mejores resultados?  Algunos lo afirman, otros lo niegan o lo pasan por alto.
Países, estados provinciales, o departamentos de países, han introducido el uso de ivermectina como tratamiento y o profilaxis para el Covid-19.
Entre ellos varios departamentos en Perú. Los resultados en Perú parecen ser notables. (Chamie J., 2020) (58)  (Chamie-Quintero J, Hibberd J et al., 2021) (59). En Perú fue aconsejada por el Ministerio de Salud y luego desestimada.
También se utiliza en Honduras, Bolivia, Guatemala y El Salvador.
En Argentina La Pampa, Misiones, Corrientes y Tucumán  avalan su utilización en pacientes con COVID-19, o en personal sanitario de forma preventiva. (Su uso para prevenir o tratar el coronavirus no está autorizado por ANMAT, ni por las sociedades científicas.)
Eslovaquia fue la primera nación europea en aprobar la ivermectina. Lo mismo se dio en la República Checa, Bulgaria y Rumania. India, Egipto y Zimbabwe, distribuyen ivermectina a la población.
Ivermectina se utiliza en todos los países del subcontinente Indio: India, Nepal, Sri Lanka, Bangladesh, Bután y Pakistan.
La experiencia de la India es particularmente interesante. En marzo y abril del 2021 la India fue devastada por la variante Delta, con más de 400.000 casos por día en el pico de la oleada.
Desde julio del 2020, muchos infectólogos en India recomendaban el uso de ivermectina (Vora A, Arora VK, Behera D, Tripathy SK., 2020) (60)
A fines de abril el All India Institute of Medical Sciences y el Indian Medical Research Council, aconsejaron el uso de ivermectina para el tratamiento y la prevención en los expuestos a un infectado. (Rajeshwari Sinha, Deepak Bhati, 2021) (61)
Algunos estados lo adoptaron de inmediato. Otros se mantuvieron adheridos a la indicación de la OMS, de no utilizar ivermectina. “La diferencia entre los que aceptaron y negaron la ivermectina es como el día y la noche” (Castillo F, 2021) (62)
Los estados de Uttar-Pradesh, Uttarakhand, Maharashtra, Karnataka, Assam, Delhi y Goa en India, utilizan y distribuyen ivermectina para la profilaxis de los contactos y el tratamiento del Covid-19.
El 17 de mayo 2021 la directiva del  All India Institute of Medical Sciences y el Indian Medical Research Council fue actualizada, manteniendo el uso de ivermectina.
El 24 de mayo, 2021, el National Centre for Disease Control, Directorate General of Health Services Ministry of Health and Family Welfare, Government of India, en su protocolo sobre el Covid-19, en el apartado de tratamiento dice: Consider Tab Ivermectin (200 mcg/kg once a day, to be taken empty stomach) for 3 to 5 days (avoid in pregnant and lactating women).  (63)

Imagen tomada de TrialSite News. En septiembre, 2021, estas directivas cambiaron por misteriosas razones, y se suprimió el uso de ivermectina.

Los estados Tamil Nadu y Kerala, no aceptaron estas directivas. Siguieron a  la OMS.
Algunas entidades médicas y Sociedades Científicas de la India tambien rechazaron el uso de ivermectina.
En Uttar Pradesh, el Departamento de Salud introdujo la ivermectina como profilaxis para los contactos estrechos y el tratamiento de los pacientes Covid-19, en agosto del 2020. Según las autoridades de Uttar Pradesh la medicación permitió mantener bajos niveles de positividad y de muertes, comparando con otros estados en la India. (Uttar Pradesh tiene 230 millones de habitantes). En los últimos dos meses han reportado menos de 30 casos por día. A pesar de ser uno de los estados con menor número de vacunados, la introducción de la ivermectina pareciera haber influido en la caída drástica de casos y muertes. (Justus R. Hope, 2021)  (63) (Kavery Nambisan, Darrell Demelo, 2021) (65)
En el estado de Uttarakhand, tambien en India. (Mayo 2021), el gobierno distribuye ivermectina a la poblacion. Lo mismo se da en los estados de Goa y Karnataka.
En estos estados se indica a la poblacion tomar dos comprimidos de 6 mg. de ivermectina por día durante 3 días. (En Goa durante 5 días). En el caso de los menores de 15 años, un comprimido por día. La distribución de la droga es gratuita.
El 17 de agosto de 2021, el diario Times of India informaba que el estado de Kerala presentaba 18.582 casos de los 32.937 de toda la India.
Como contraste el estado de Delhi, donde se encuentra la ciudad capital, Nueva Delhi, con la misma poblacion, pero utilizando ivermectina, reportaba 53 nuevos casos y ninguna muerte. Uttar Pradesh con 8 veces más habitantes, 30 casos y una muerte.
La pregunta es: ¿Cuál es el error de Kerala? Tal vez confiar en la vacunación, es el estado con mayor poblacion vacunada, y no utilizar ivermectina.
La opinión de médicos de la India en (Kavery Nambisan, Darrell Demelo, 2021) (65)

En México.

El Gobierno de la Ciudad de México informó en mayo de este año, que de acuerdo con un estudio en el que analizó el uso de ivermectina en personas positivas a Covid-19, identificó una reducción de entre el 52 % y 76 % en la probabilidad de ser hospitalizadas o desarrollar cuadros graves. El análisis comparó a pacientes que recibieron el kit médico en hospitales públicos de la CDMX, que contiene ivermectina de 6 mg y ácido acetilsalicílico de 100 mg, y a los que llevaron un tratamiento distinto.
Los pacientes que se compararon tenían la misma edad y comorbilidades. Los resultados, según el gobierno de la CDMX, demostraron que el uso de la ivermectina en el tratamiento para COVID reduce entre 52 y 76% la probabilidad de que las personas sean hospitalizadas o desarrollen síntomas graves, en comparación con quienes no usaron el fármaco.
Tras detectar que prácticamente "no existían efectos secundarios” se decidió incluir dichos medicamentos en el kit médico" que otorgaba el Gobierno de la ciudad, a pacientes positivos, en enero del 2021. (Datos tomados de la publicación  Animal Político, del 14 de mayo, 2021).
La publicación de: (Merino J, Borja V H, López O, et al. 2021) (66), expresa lo ocurrido en la ciudad de México.
“Results: We found a significant reduction in hospitalizations among patients who received the ivermectin-based medical kit; the range of the effect is 52%- 76% depending on model specification. Conclusions: the study supports ivermectin-based interventions to assuage the effects of the COVID-19 pandemic on the health system.”
Pese a estos resultados la Sociedades Científicas mexicanas insisten en rechazar la ivermectina. El gobierno de Ciudad de México hasta ahora resiste.
Algo similar pudo observarse en Perú. Los departamentos que ofrecieron ivermectina a la población tuvieron el menor número de casos y muertes. Ver (Chamie-Quintero J, Hibberd J, Scheim, D, 2021) (59)
Traducido de esta publicación:
“…Durante el tratamiento generalizado en el Perú, la mortalidad disminuyó un 74% en treinta días, en los diez estados provinciales donde más se utilizó ivermectina. La reducción de las muertes se correlaciona con la distribución de ivermectina en 25 estados, con una p< 0.002.”
Estos resultados, de Perú, India, México, han sido descalificados por los críticos de la ivermectina, aduciendo generalmente que los datos son erróneos, que son el resultado de confusiones, que las personas que los alegan no saben de estadística ni de ciencia, o simplemente que mienten.

El enigma africano.

Se ha observado que en algunos países africanos, la incidencia y la mortalidad del SARS-CoV-2 es más baja que en otras regiones del mundo. Esta menor incidencia y mortalidad, parece coincidir con aquellos países en los que se realiza la distribución masiva de ivermectina para prevenir la “ceguera de los ríos“, la onchocerciasis. Es un programa de la OMS, el “African Programme for Onchocerciasis Control” (APOC). El programa está dirigido a tratar más de 90 millones de personas anualmente, en 19 países, previniendo así alrededor de 40.000 casos anuales de ceguera.
El programa fue extendido a algunos países asiáticos para combatir la filariasis. Los países APOC, continúan distribuyendo ivermectina a sus poblaciones.
Referida a este tema una publicación de (Guerrero R, Bravo LE, Muñoz E, Ardila EKG, Guerrero E., 2020) (67) concluye:
“Las tasas de mortalidad e infección son significativamente más bajas en países APOC en comparación con los países NO APOC. Una posible hipótesis es que la campaña preventiva masiva de salud pública llevada cabo en algunos países africanos con el uso masivo de ivermectina en la comunidad pudo haber tenido un impacto, inadvertidamente, contra el COVID-19. Se necesitan estudios adicionales para confirmarlo.”
Similar conclusión es la del trabajo de (Hellwig MD, Maia A., 2021), (68), “demostramos que los países africanos que administran profilaxis con ivermectina para las infecciones parasitarias tienen una incidencia significativamente menor de Covid-19.”

Agrupaciones médicas que apoyan la investigacion y la utilización de ivermectina sobre la base de los conocimientos actuales.

No cabe duda de que formar parte de una asociación, organización médica o sociedad científica no exime del error. Hay pruebas innumerables. Aunque lo he repetido varias veces, un ejemplo es la tozudez con que las Sociedades de Infectología insistieron en que el SARS-CoV-2 no permanecía en el aire. Pese a ello conviene señalar, aunque el argumento tiene aire ad-hominem, que algunos científicos y académicos, en contra de la corrección política, opinan favorablemente acerca de la ivermectina.

The FLCCC Alliance.

“In March 2020, the Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) was created and led by Professor Paul E. Marik to continuously review the rapidly emerging basic science, translational, and clinical data to develop a treatment protocol for COVID-19.
Párrafos tomados de: Kory, P., MD, Meduri, G. U., MD, Iglesias, J., Varon, J., Berkowitz, K., MD, Kornfeld, H., MD,  Marik, P. E. (2020, November 13). Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. https://doi.org/10.31219/osf.io/wx3zn
Fue organizada en marzo del 2020 por un grupo de médicos de renombre mundial, investigadores con numerosas publicaciones, la mayoría de ellos en temas de Terapia Intensiva. Tiene el apoyo de médicos de todo el mundo para investigar y desarrollar protocolos para la prevención y tratamiento del Covid-19. Entre ellos el MATH+, para tratamiento hospitalario y más recientemente el I-Mask+Prophylaxis and Early at Home Outpatient Treatment Protocol with Ivermectin.
Entre los integrantes de la FLCCC Alliance menciono dos: En primer lugar Paul Marik, bien conocido por los intensivistas. Es el segundo autor más publicado en temas de medicina crítica del mundo. Más de 500 trabajos, revisados por pares publicados, así como varios libros. 43.000 citas a sus publicaciones. Tiene un índice “h” más elevado que muchos premios Nobel. (El índice “h” es una medida de la productividad y el impacto en citas de las publicaciones de un científico).
En segundo lugar Gianfranco Umberto Meduri, italiano, profesor en la Universidad de Tennessee, el padre de la ventilación no invasiva y una autoridad mundial en el tratamiento del ARDS (Síndrome de distress respiratorio agudo).

BIRD Group (British Ivermectin Recommendation Development Group)

Organizado por el Evidence Based Medical Consultancy (E-BMC), en Bath, en el Reino Unido.
Se organizó de acuerdo al Handbook of Guidelines Development, de la OMS, para evaluar los últimos aportes de la ciencia sobre la seguridad y eficacia de la ivermectina, en el tratamiento y la prevención del Covid-19.  Es presidido por Tessa Lawrie. (Tessa Lawrie es la directora del Evidence-based Medicine Consultancy in Bath). Ver (57).
El panel de expertos incluye médicos y científicos de 16 países, incluyendo Argentina, Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Hungría, India, Irlanda, Japón, Perú, Nigeria, Sudáfrica, Filipinas, Estados Unidos, y el Reino Unido.

International Ivermectin Project Team.

Andrew Hill, autor del metaanalisis que hemos mencionado, (Hill A, Garratt A, Levi J, et al., 2021) (39), del Department of Pharmacology and Therapeutics, de la University of Liverpool, forma parte de una  lista de 32 académicos de todo el mundo y que constituyen el International Ivermectin Project Team. Son científicos de Inglaterra, Francia y España, solo para citar los lugares de trabajo de algunos.
Estos dos, los menciono por ser argentinos:
Alejandro Krolewiecki, Instituto de Investigaciones de Enfermedades Tropicales (IIET-CONICET), Sede Regional Orán, Universidad Nacional de Salta, Argentina.
Carlos Lanusse .Laboratorio de Farmacología, Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN), CONICET-CICPBA-UNCPBA, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires, Tandil, Argentina.
Cabe señalar que Andrew Hill y Tessa Lawrie, son consultores de la OMS.

Paul Marik, MD, Professor of Internal Medicine and Chief of Pulmonary and Critical Care Medicine at EVMS, (Eastern Virginia Medical School)

¿Censura...?

Los editores de Frontiers in Pharmacology resolvieron en marzo de este año rechazar la publicación de un artículo sobre el uso de ivermectina en Covid-19.  Previamente revisado y aceptado por la misma revista.
En marzo de este año, un Preprint de los autores (Kory et al.2021), que había sido provisionalmente aceptado en Frontiers of Pharmacology fue posteado en OSF Preprints.
Los autores explican que el manuscrito había pasado por tres rondas de revisión por pares, por 4 distintos revisores, dos de los cuales eran científicos de carrera de la FDA. Despues de estas revisiones fue aceptado para ser publicado el 13 de enero. Despues de pasar un tiempo sin que apareciera on-line, el 1 de marzo fue rechazado.
Los autores recibieron una carta, que explicaba el rechazo, basado en la opinión de un revisor anónimo, que difería de los 4 revisores iniciales.
El artículo es el siguiente y puede leerse en la página de la FLCCC., o en OSF Preprints.
Kory P., Meduri G. U., Iglesias J., Varon J., Berkowitz K., Kornfeld H., Marik P. E. (2020). Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. https://doi.org/10.31219/osf.io/wx3zn
El rechazo de esta publicación motivó la renuncia de 4  integrantes del Consejo Editorial de Frontiers in Pharmacology, en desacuerdo con esa decisión.
Recientemente Pierre Kory en una entrevista periodística decía: …“en el nuevo mundo de la medicina, el mundo Covid, solamente los ensayos clínicos randomizados, promovidos por las compañías farmacéuticas y sus aliados del mundo académico son aceptados por las revistas de prestigio.”
“Todo lo demás es rechazado. A su vez solo los estudios publicados en las revistas de prestigio son aceptados por las agencias de salud pública para recomendar determinadas drogas. Y solo estas drogas recomendadas por tales agencias escapan a la censura en los medios y las redes sociales. Estamos en una situación en la cual las únicas drogas que se considera tienen suficiente evidencia de eficacia son las que provienen de las grandes compañías farmacéuticas.
El resto de las personas, ya no pueden hacer ciencia que se considere creíble. Los propulsores de la ivermectina han sido desacreditados como promotores de terapias no probadas y sus grupos de Facebook son cerrados. Las cuentas de Twitter eliminadas, los videos en You Tube removidos.”

  Agrego yo. Esto viene sucediendo hace muchos años, no es del mundo Covid.
 Ver (Smith R., (2005) Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies) (69) (Smith R. (2006) The trouble with medical journals.) (70) (Smith R., 2003 Medical journals and Pharmaceutical companies: uneasy bedfellows.) (71)

  En Argentina el profesor Héctor Carvallo, cuyos trabajos en Ivermectina son conocidos, dice que sus publicaciones en Internet son rápidamente eliminadas. Cuando el testimonio de Pierre Kory ante el Senado de Estados Unidos publicado en You Tube, alcanzó los 9 millones de vistas, Google, dueña de You Tube lo borró, con el argumento de que era peligroso para la comunidad.
Facebook mantuvo cerrada la página de la FLCCC Alliance, durante tres días. Así lo comunicaron desde esta entidad el 9 de diciembre del 2020. Facebook advirtió a la Asociación, que si volvían a usar la palabra ivermectina, la iban a anular definitivamente. Ahora la Asociación utiliza la palabra “i-word”. Refiriendo a los lectores a su página de internet para aclaraciones.
Recientemente el premio Nobel, por el descubrimiento de la ivermectina, Satoshi Omura y colegas, han hecho una revisión extensa y cuidadosa de la acción de ivermectina contra el Covid-19, concluyendo que la evidencia demuestra significativa reducción de mortalidad y morbilidad.
El artículo señala entre otros aspectos la negativa de Merck, que produjo y comercializó ivermectina en el comienzo de su utilización, a financiar estudios sobre ivermectina en el Covid-19. (Tienen en carrera Molnupiravir). Un pasaje de esta publicación es este:
“….Furthermore, by the 27th of February, the results of 42 clinical trials, including approximately 15,000 patients (both registered and unregistered studies) has been subjected to a meta-analysis after exclusion of biasing factors. It was found that 83% showed improvements with early treatment, 51% improved during late-stage treatment, and there was an 89% prevention of onset rate noted. This confirms the usefulness of ivermectin. Since it is a meta-analysis based on 42 test results, it is estimated that the probability of this comprehensive judgment being a mistake is as low as 1 in 4 trillion. In addition, two separate meta-analyses also showed the usefulness of ivermectin and their conclusions were presented to the WHO and the US FDA with a request for an expansion of the indication of ivermectin in the treatment of COVID-19.”
Destacan que la mayoría de los estudios disponibles han sido iniciados y sostenidos por el esfuerzo personal de algunos médicos. No ha habido, salvo excepciones, interés público ni privado para financiarlos. Motivados estos médicos por la necesidad de ofrecer algún paliativo a la desesperante realidad creada por la  pandemia sin beneficio económico personal.
“….Looking closely at the protocols of the trials in these developing countries, all of them are doctor-initiated. The scales of the trials are small due to a lack of funds. Even if the target patients could be randomized, complete blinding would not be possible due to a shortage of manpower. There are strong tendencies not to employ methods that involve multiple expensive PCR tests.”
“…. in doctor-initiated trials it is not possible to hope for cost recovery and the trial is performed in the cheapest possible manner. ….physicians involved in these trials are enthusiastic about avoiding bias and need to understand the attitude of seriously assessing the efficacy and safety of a study drug”
Tambien revela muchos entretelones de esta disputa sobre la utilidad o no de la ivermectina. (Yagisawa M, Foster PJ, Hanaki H, Omura S., 2021.) (42)
De nuevo, la incertidumbre en medicina. No sabemos a quién creer.
Aquí se aplican las reflexiones que expuse en mi post “Medicina, Cierta e Incierta”